阿魏酸的降解作用规律和机理的分析研究及其在药物质量控制中的应用.pdfVIP

中文摘要 阿魏酸的降解作用规律和机理研究及其在药物 质量控制中的应用 摘 要 中医药是中华民族灿烂文明中重要的组成部分之一，经 过于百年的使用，其功能和疗效已经得到人们的普遍认同。 目前临床上中药的应用日益广泛，新品种、新剂型也不断涌 现，然而近年来中药不良反应的报道逐年增多，甚至某些复 方中药制剂还造成了严重的不良后果。这些问题主要起源于 中药(特别是植物药)化学成分复杂，很难对其未知成分一 一加以控制；即使是己知活性的指标成分，也不乏稳定性较 差的种类，例如虎杖、大黄等药材的成分白藜芦醇及其苷在 物理及化学因素的诱导下发生几何异构现象。因此，不稳定 成分降解作用的规律和机理探讨，降解产物的毒性和代谢参 数研究，乃至含有不稳定成分的品种或制剂的上市后再评价 将在有效地控制药物质量、保证药品的安全性和有效性方面 具有重要意义。 本课题以阿魏酸作为这类成分的代表物，它具有抗氧 化、抗炎镇痛、清除自由基等作用，常常作为多种中药制剂 的有效或指标成分，用于评价和控制其药物的质量；其钠盐 (阿魏酸钠)具有抗肿瘤、抗肝纤维化及治疗心、脑血管疾 病等药理作用，并在临床上得到了广泛的使用。而最近有研 究表明阿魏酸以溶液状态存在时性质不稳定，容易受外界和 溶液环境等因素的影响。在临床使用中，阿魏酸还曾引起了 过敏反应，因此，其稳定性受到人们越来越多的重视和关注。 本课题选取阿魏酸作为研究对象，为含有这类成分的质量研 中文摘要 究提供新的方法和思路。 和分离技术(固相萃取、制备液相)，对阿魏酸降解作用进 行了考察研究，从而为该类药物的稳定性试验和研究提供了 手段和理论依据。研究结果表明：(1)建立分析测定阿魏酸的 液相色谱分析方法，通过研究比较温度、光线、浓度、溶液 pH等因素对阿魏酸稳定性的影响，表明阿魏酸受光线条件 影响显著，其水溶液对光线较为敏感；(2)阿魏酸溶液置于强 光下照射，采用柱色谱和制备液相色谱法分离得到光降解产 式阿魏酸；(3)采用液相色谱分析方法以外标法同时测定反式 和顺式阿魏酸的浓度，研究阿魏酸的光致顺反异构化反应属 于1．1级对峙反应，测定4℃、23℃、40℃、60℃下的反应 速率常数，得到正、逆向反应的活化能分别为20．51KJ·mol～， 国药典》2005版二部附录ⅪC方法，分别给予两组小鼠已达 到平衡时的顺、反阿魏酸混合溶液(其中反式阿魏酸相当于 注射剂的半数致死量)，初步证实其未见急性毒性反应，但 是否会导致长期毒性或其它毒副作用还有待于进一步研究； (5)本文采用中空纤维离心超滤法测得的反式阿魏酸的血浆 蛋白结合率测定结果与采用平衡透析法的结果一致。在同时 研究顺、反式两种阿魏酸时，反式、顺式阿魏酸与血浆蛋白 结合率为23．8％和31．O％，测定结果区别来自两者本身的极 性差异。 一、阿魏酸降解作用规律研究及机理探讨 中文摘要 (一)阿魏酸与降解产物的分析方法及其稳定性影响因 素的研究 目的：考察比较温度、光线、浓度、溶液pH等因素对 阿魏酸稳定性的影响，研究确定阿魏酸降解作用的主要因 素。 方法：建立高效液相色谱法(HPLC)分离分析阿魏酸及 ODS 其降解产物，采用Hypersil ml·minl；检测波长：320nm；柱温：室温。测定阿魏酸的 剩余浓度，拟合动力学方程并计算降解速率。 结果：阿魏酸在8．oo～1．02x103 gg·mL1范围内线性关系 良好，阿魏酸的方法回收率不低于99．5％；测定不同浓度阿 魏酸的剩余浓度，以其均值与时间按零级、一级、二级化学 反应动力学方程式进行曲线拟合均符合一级动力学反应；阿 魏酸在pH值趋于中性时稳定性较好，在酸性环境下次之， 碱性环境中最差；阿魏酸降解速率常数随温度升高而增大， 但总体上速率常数均较小；降解速率常数与光照强度成正 比，但在避光条件下其降解率很低。 结论：HPLC测定阿魏酸的含量方法简单、快速、准确； 比较浓度、pH、温度和光强度等影响因素，阿魏酸对光线敏 感，光是