神经病变基因因素.docVIP

糖尿病神经病变的基因和分子因素 糖尿病神经病变（DN）是糖尿病最常见的并发症之一，是造成患者致死致残的重要原因，其发生、发展和病情的轻重存在较大的个体差异性。DN影响范围广，包括周围神经和植物神经系统，成为威胁糖尿病（DM）患者健康和生命的主要原因之一。研究发现，除高血糖外，遗传因素同样在DN发生中起重要作用。现对引发DN的基因和分子因素综述如下。 一、线粒体DNA突变 线粒体DNA突变与胰岛素分泌减少以及包括神经病变在内的早期微血管并发症有关，[1]糖尿病患者中线粒体DNA突变率明显增高。研究者共检测出8种线粒体DNA突变(均为点突变)，每个糖尿病患者仅存在一种点突变，其中0.5%~2.8％为线粒体DNA3243(A-G)突变，推测可能为母系遗传。[2]线粒体DNA3243突变可作为糖尿病线粒体相关并发症的一种亚型，与神经源性早发心传导功能失调、神经肌肉症状和神经精神紊乱等并发症有关。 二、神经营养因子（neurotrophic factors,NTF)早期基因表达延迟 NTF是机体产生的能够促进神经细胞存活、生长、分化的一类蛋白质因子。[3] [4]它们由敏感神经元的靶组织释放，与特殊受体结合后，通过轴突逆向转运进入细胞体，可减少神经变性、阻止疾病进程、刺激轴突生长以及促进神经再生。与DN相关的NTF主要有以下几个。[3] 1.神经生长因子（nerve growth factor,NGF)。NGF能诱导神经递质的合成、蛋白磷酸化、甲基化以及类似ras蛋白的基因表达所需酶的合成，对维持神经元的正常功能是必需的。[4]研究发现，NGF参与胰腺的正常发育和功能维持，胰岛B细胞可合成和分泌活性NGF，其分泌受细胞外葡萄糖浓度变化的影响。[5]NGF在DN的发生发展中所起的作用有多种。首先，NGF及其受体等蛋白表达的减少与DN的发生有密切关系。如实验性糖尿病大鼠坐骨神经中NGF mRNA及蛋白水平明显降低，背根神经节中NGF受体蛋白表达减少，同时受NGF调控的一些基因表达产物，如P物质和降钙素基因相关肽的表达也大幅度减少，程度与病程相关。[6]其次，DN时外周神经再生受到抑制。研究发现，正常情况下，坐骨神经损伤早期NGF表达上调，从而诱导巨噬细胞聚集，促进髓鞘降解产物的清除以及分泌各种白细胞介素和营养因子。[7]而DM大鼠坐骨神经损伤后，巨噬细胞聚集受损、沃勒变性延迟、Sehwann细胞增生和轴突再生损伤，这些变化与NGF早期反应延迟一致。 2.胰岛素样生长因子（insulin—like growth factors，IGFs) 。胰岛素样生长因子其结构、功能类似胰岛素。[8]研究发现，轴突和Schwann细胞中存在IGF-l的基因表达， IGF-1可能是一种Schwann生长因子，与髓鞘代谢有关，能改善其神经修复能力及神经传导速度。[9]DM可导致组织IGF-1基因表达下调，通过动物实验，发现大鼠DM早期，IGF-1 mRNA含量随着病程的延长而下降，导致神经电生理、形态结构改变，实验DM大鼠外周神经最早表现神经外传导速度延缓，感觉神经尤为明显，相应电位波幅下降，后可出现轴突萎缩、髓鞘改变等典型病理形态学改变。由此可推断DM时胰岛素缺乏可能导致神经组织IGF-1及其受体基因表达延迟，造成神经组织修复障碍。[10] 3.神经营养因子-3(neurotrophin-3，NI-3)。NT-3通过3-磷酸肌醇激酶(phosphoinos ltide 3 kinase，P13K)通路的活化作用来调节感觉神经元基因的表达，通过调节线粒体的膜电化起到营养交感神经无和大纤维感觉神经元的作用，NT-3合成减少及其高亲和力受体表达减少都将导致DN的发生，而补充外源性NT-3可以恢复感觉神经无神经传导速度。[11] 三、部分基因多态性 目前已知的可能导致DN发生的基因多态性主要有：醛糖还原酶(AR)基因5’末端多态性、超氧化物歧化酶(SOD)基因多态性和ATP1-A1基因多态性。 1.醛糖还原酶(AR)基因5’末端多态性。编码AR 的ALR2 基因定位在染色体7g35 上, Heesom[12]等在英国人1型糖尿病患者和健康对照者ALR2基因启动位点上游的2．1kb处发现7个等位基因(z-6、z-4、z-2、z、z+2、z+4、z+6),同是糖尿病患者,有明显神经并发症者等位基因z+2出现的频率降低，而z-2出现的频率升高，提示ALR2基因多态性可能与糖尿病高血糖无关，但可作为一种独立的危险因素参与糖尿病神经病变的发生。[1] 2.超氧化物歧化酶（SOD）基因多态性。chistyakov等研究发现，神经病变患者Mn-SOD基因A1a(一9)等位基因及其基因型A1a／ma的频率明显减少；而Val等位基因及其基因型Va1／Val的频率却明显增加。zotov