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多巴胺失活相关基因及注意缺陷多动障碍关系探究进展基金资助项目：济南市科学技术发展计划项目（编号：200817050） 【摘要】 注意缺陷多动障碍（ADHD）的病因至今尚未完全阐明，多巴胺功能异常假说是解释ADHD发病机制的主要生化假说之一。多巴胺能系统基因是ADHD的候选基因。多巴胺失活的异常可影响多巴胺生理作用的发挥。本文就多巴胺失活相关基因与注意缺陷多动障碍关系的研究进展作一综述。 【关键词】 多巴胺； 基因； 失活； 注意缺陷多动障碍 多巴胺（dopamine,DA）是神经系统中重要的儿茶酚胺类神经递质，其含量至少占整个中枢神经系统儿茶酚胺含量的50%。多巴胺功能异常假说已成为解释注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）发病机制的主要假说之一［1］。神经突触释放的多巴胺作用于受体发挥作用后，主要有四条失活的途径：（1）被突触前膜重摄取；（2）被突触后膜重摄取；（3）在突触间隙内被降解；（4）逸漏入血。其中前2条失活途径主要由多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）将DA重摄取回胞浆来完成。突触间隙内多巴胺的降解由单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（catechol-O-methyl transferase, COMT）完成，并最终经肾脏排出体外。多巴胺失活的异常可影响多巴胺生理作用的发挥，因此多巴胺失活相关基因与注意缺陷多动障碍关系的研究逐渐受到国内外学者的重视［2］。现就注意缺陷多动障碍患者DAT基因、MAO基因及COMT基因的研究进展作如下综述。 1 多巴胺转运体（dopamine transporter,DAT）基因 DAT（又称DAT1或SLC6A3）是一种可溶性转运蛋白，它能将突触间隙的多巴胺再摄取回突触前、后神经元，而终止多巴胺能神经递质的活动。DAT基因定位于5p13.3，是ADHD候选基因之一。 目前，DAT基因多态性研究最多的是该基因非翻译区40 bp的可变数目串连重复多态性（variable number tandem repeat,VNTR），该多态性可出现6、7、9、10、11倍的重复序列。近半数研究认为，10次重复等位基因是ADHD的风险基因［3］， 如Cook等采用基于单体型的单体型相对风险分析方法，对49位ADHD患者及其父母的DAT基因3’端VNTR进行检测，发现ADHD与DAT基因480 bp（10倍重复）等位基因显著相关；Brookes 等［4］也认为DAT基因10次重复VNTR等位基因与ADHD关联；Gizer 等［5］对DAT的等位基因与ADHD关系的系统综述得出10次重复等位基因为ADHD的风险基因的结论,但是未对DAT与ADHD执行功能之间的关系做进一步探讨。但也有研究认为DAT基因与ADHD不存在关联［6］。由于10次重复等位基因位于DAT基因的3’端非编码区，它本身不可能改变DAT的结构，但有研究显示，该多态性的某些变异体具有调节转录的功能，Fuke等［7］对新生大鼠中脑多巴胺神经元的研究显示，DAT 10次重复等位基因在使用荧光素酶报道系统的DNA表达中有阳性影响，因此，DAT的3’端非编码区VNTR可能具有与基因表达调控或其mRNA稳定性有直接的功能相关性，故可能引起ADHD表型的发生。 DAT基因的其它多态性与ADHD关系的研究相对较少，如Genro等［8］发现DAT基因启动子多态性-839 CT与巴西儿童ADHDA相关，有待进一步探讨。 2 单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO）基因 MAO是一种含黄素的酶，可将单胺（包括DA）氧化成醛类化合物，是多巴胺失活的一个关键酶。该酶有两种异构体即MAO-A和MAO-B。MAO-A基因和MAO-B基因都位于染色体性Xp11区域［9］。一些研究发现MAOA基因与ADHD存在关联，其中研究最多的是MAO-A基因启动子区的一个30bpVNTR,该多态性可出现2、3、3.5、4、5倍的重复，Kebir 等［10］发现中短重复序列（2、3倍重复）较长重复序列（3.5、4、5倍重复）转录效率低，其编码的酶活性也低，短重复序列与ADHD的冲动、攻击行为有关；Das等［11］发现印度ADHD样本中该基因的3.5倍重复序列与ADHD相关。Lawson等［12］在171个英国高加索儿童样本采用病例对照研究，进一步明确了MAO-A多态性和ADHD多动冲动型显著相关。 MAO-B基因与ADHD关系的研究相对较少，Li等［13］收集了548个中国汉族ADHD核心家系，TDT显示MAOB基因的4个常见多态性即外显子15内227