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原 料 药 制 药 过程测量解决方案 成功案例 制药生产的pH在线监控 在 线 对青霉素原料药发酵和提取过 p H 程进行在线监测和调控 测 量 威奇达药业是国内重要的抗生素生产企业，仅青霉素年 产规模就达万吨，青霉素的生产从发酵到提取均已实现 自动化控制，精确的在线监测和调控对实现规模化生产 与良好质量控制至关重要。 智能pH传感器 InPro 2000i 文/朱军 张亚杰 InPro 3250i 青霉素，又名盘尼西林，英文 值一般认为在6 .5左右，可略高或 类似方法，通过碟片式离心机实现 Penicillin，是一类高效、低毒、临床 略低，但应尽量避免pH值超过7.0。 萃取。威奇达青霉素下游提取工艺 应用广泛的重要抗生素，其分子 因为青霉素在碱性条件下不稳定， 也配置了梅特勒-托利多在线pH测 中含有青霉烷，能破坏细菌的细胞 容易加速其水解。过低的加糖速率 量系统，以通过高精度在线监控帮 壁，并在细菌细胞的繁殖期起到杀 难以中和蛋白质代谢产生的氨或 助实现高效自动化提取。首先向青 菌作用。到2001年，我国青霉素的 其他生理碱性物质代谢产生的碱 霉素发酵滤液添加稀硫酸溶液，调 产量已经占据了全球60%市场份 性化合物，引起pH值上升，而过高 至pH2.0左右，加入醋酸丁酯和破 额，目前我国是全球最大的青霉素 的流加速率又会造成酸性中间产 乳剂进行萃取，操作温度一般设在 生产国家。 物的积累使pH值降低。在生产过 10˚C~15˚C。萃取后的有机相离心 程中，通过pH监测可帮助控制流加 洗涤后，进行第二步萃取，将洗涤 发酵过程的在线监控 酸、碱性物料的稳定。溶氧浓度是 后的有机相与碱水在低温下用离 威奇达药业的青霉素发酵采用少 影响青霉素发酵过程的另一个重 心机进行三级连续逆流反萃取，调 量多次补料的生产方式，让易产生 要因素。青霉素在不同的发酵周期 节pH值为6.6~7.2，这样就又将目 阻遏、抑制和限制作用的基质缓慢 需要不同的溶氧值，太高会增加碳 标物质从有机相提纯到了水相中。 流动，以维持最适浓度，特别是葡 源消耗并影响重要的次级代谢，太 这种提取方法传质速度快、生产周 萄糖的流加，即使是超出最适浓度 低则导致菌丝因缺氧自溶。山西威 期短、便于连续操作、可自动控制、 范围的较小波动，都可能引起严重 奇达药业在溶氧控制方面同样实 分离效率高、生产能力大，尤其在 的阻遏或限制，使生物合成速度减 现了自动化监测，梅特勒-托利多在 自动化控制提高生产效率方面优 慢或停止。目前，糖浓度的检测尚 线溶氧系统的InPro 6800i电极直 势显著。最后，将所得反萃取液经 难进行在线监测，葡萄糖的流加不 接插入发酵罐实时测量发酵液的 丁醇共沸结晶、干燥，进一 能依据糖浓度进行控制。同时，青 变化，并通过M400变送器给出精 步获取精制成品。威奇 霉素是产黄霉菌在生长过程中的 确的溶氧值指示，作为葡萄糖流加 达药业通过在青霉素 次级代谢产物，生产过程中调控的 控制的一个重要参考指标，从而确 提取过程中控制溶液