强化降糖的利弊.doc

糖尿病合并心血管疾病患者强化治疗的利与弊 李良毅 众所周知,糖尿病患者易发生血管并发症,其中大血管并发症是糖尿病患者致死、致残的主要原因之一，糖尿病患者发生心血管疾病(CVD)的风险是非糖尿病人群的2～4倍。近年来随着循证医学证据增多，如 DCCT研究和UKPDS研究均显示强化降糖能够显著降低1型和2型糖尿病患者的微血管并发症，但强化血糖控制能否降低CVD事件一直没有定论。DCCT研究中强化控制组有降低CVD的趋势,。UKPDS研究中,虽然强化治疗组较标准治疗组CVD事件下降16%，但差异无显著性。糖尿病患者强化控制血糖的长、短期效应逐渐显现。同时也引发了一系列临床思考，包括大血管并发症及病死率是否显著降低，强化治疗的时机、持续时间及方式的选择，强化的程度及糖化血红蛋白(HbA1 c)目标值设定、强化潜在的风险等。根据最新循证医学证据，探讨强化降糖的利弊。 糖尿病患病率急剧上升，与之伴随的是糖尿病及其并发症带来的社会经济负担的增长。如何减少糖尿病患者并发症尤其是心血管疾病的发生，强化降糖治疗及多危险因素控制是否能够带来益处，其益处是否超过存在的潜在危险，正是在这种背景下, 2008年第68届美国美国糖尿病协会(ADA)年会上报告了3项大的有关2型糖尿病与心血管疾病的临床试验，即ADVANCE、ACCORD及VADT研究对这一问题进行了探讨。 VADT（退伍军人糖尿病研究）：VADT研究中纳入1791例高CVD风险(40%既往CV事件)的退伍老兵， 97%为男性，年龄60 岁，糖尿病病史11.5年， 已用胰岛素或最大剂量的口服药物，但仍未良好控制的2型糖尿病患者，基线HbA1 c 9.4%，平均观察6年，可使用任何降糖药物(多数是2～3种药)。强化血糖控制组末次随访时HbA1 c已达6.9% ,远远优于标准治疗组( 8.4% ) ,但是为达此目标用药增多、胰岛素应用增加、低血糖增多。结果显示，总的心血管事件虽然较强化组少些，但差异无统计学意义，而心血管死亡轻微增加。预测CV死亡的主要因素是近期的严重低血糖事件(前3个月) 。强化降糖也没有显著减少微血管并发症，仅仅是蛋白尿发生有所减少。总之，经 5. 6年的随访，强化组未能显著降低主要终点。进一步的分层分析显示，在糖尿病的早期强化血糖控制是有益的，而在糖尿病的后期才进行强化治疗不会有额外获益(诊断后12～15年或更晚) 。 ACCORD研究 (the Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes控制糖尿病心血管危险行动研究)由于发现强化血糖控制组死亡率升高,试验被提前终止。ACCORD研究旨在探讨对病程长，有心血管疾病(CVD)或有CVD高危因素的患者进行强化降糖是否可以降低心血管事件的发生。ACCORD试验总目标是：通过验证治疗2-型糖尿病的三种补充的药物治疗策略，为降低2-型糖尿病所带来的居高不下的主要心血管病发病和死亡提供更多的治疗选择。该研究采用随机、多中心、双重2×2析因设计，共纳入10,251名2-型糖尿病患者，用于检验强化血糖控制、升高HDL-胆固醇和降低甘油三酯治疗（前提是很好控制LDL-胆固醇和血糖），以及强化血压控制（前提是很好控制血糖）对主要心血管病事件的影响。该研究病例平均体质量指数(BMI)32kg/m2，其中女性占39.0%，白色人种占64.8%，黑色人种占19.3%，西班牙人占7.2%。受试者均为CVD高风险人群，有CVD病史或卒中史或合并2种以上CVD危险因素，其中临床CVD人数占35.2%。受试者平均病程大于10年，随机分配到强化降糖组及标准降糖组，预计糖化血红蛋白(HbA1c)分别控制在6.0%和7.0%~7.9%。经过平均3.5年的治疗，HbA1c分别降至6.4%和7.5%。强化降糖组有352例达到主要事件终点，标准降糖组有371例达到主要事件终点，但死亡人数两组分别为257例和203例，强化降糖组病死率比标准降糖组病死率增加22%。其病死率的差异于试验1~2年开始出现。两组主要终点事件(主要致死性或非致死性心血管事件)差异无统计学意义，但强化降糖组全因病死率与心血管病死率高于对照组强化降糖组死亡人数高出对照组54例，即每年每千人多出3例，强化组首发脑梗、心血管源性死亡率以及全因死亡率均大于标准组。该试验的研究者不得不因强化治疗组发生心血管事件较高（见下表）而中止了ACCORD为期3.5年的降糖分支试验。而且值得注意的是，平均HbA1c=7%的标准组首发非致死性心梗、脑梗发生率 表3. ACCORD研究（平均随访3.5年后结果） ：死亡原因分析 n=10,251 强化组 患者所占百分率 标准组 患者所占百分率 一级终点 ? 首发非致死性心肌梗死