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心境障碍的表观遗传学研究进展 李磊 张志珺 张向荣 表观遗传学（epigenetics）主要研究不涉及DNA序列突变的可逆性、可遗传性基因功能调控机制及其对疾病发生的影响[1]。不断积累的证据显示,表观遗传学机制可能在心境障碍的发病及治疗过程中起着重要作用,已成为近年来心境障碍研究中颇受关注的热点领域。 一、表观遗传学概述 基因组表观遗传学常见机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑、基因组印迹、X染色体失活等，它们动态可逆地控制基因表达的位点、时间以及表达水平，从而精确调控基因组功能，目前研究主要集中于DNA甲基化及组蛋白修饰。 DNA甲基化是在DNA甲基化转移酶（DNA methyltransferase, DNMTs）的作用下将S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine, SAM）的1个甲基添加到DNA分子上，与胞嘧啶-鸟嘌呤（CpG）二核苷酸中胞嘧啶的第5位碳原子共价结合形成5甲基胞嘧啶。哺乳动物DNA甲基化在基因启动子区CpG岛较为密集，通常认为DNA甲基化与基因沉默有关。需要注意的是，DNA甲基化可能不是基因沉默的原因，而是结果。 组蛋白是构成染色质的关键性结构，组蛋白修饰的主要形式有组蛋白乙酰化和甲基化，可以通过改变染色质缠绕的致密程度，影响转录调控因子的可接近性，进而导致基因表达水平变化。组蛋白乙酰化修饰与DNA甲基化过程密切相关，甲基胞嘧啶结合蛋白（methyl CpG binding protein 2, MeGP2）与甲基化的DNA结合后，可以募集组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）,诱导组蛋白去乙酰化，染色质去乙酰化水平的提高通常抑制基因转录，而乙酰化增加则表示转录活性的增强。组蛋白甲基化修饰是由组蛋白转甲基酶（histone methyltransferases, HMTs）介导的。发生在组蛋白H3和H4的赖氨酸和精氨酸残基上的可逆性甲基化过程。组蛋白甲基化与转录活性之间的关系并不明确，这主要取决于发生甲基化的位点以及甲基化程度。在过去几年中，新的组蛋白修饰方式不断被发现，如组蛋白的磷酸化，泛素化以及糖基化等，基于上述研究发现，有学者提出了组蛋白密码这一概念，即基因启动子区所有组蛋白修饰的综合作用决定该基因激活或沉默的特定表观遗传学状态。但组蛋白密码是否存在，其编码机制如何目前尚不明了。 二、抑郁症相差的表观遗传学研究 目前，抑郁症在全球疾病经液晶负担排名中位居第2。荟萃分析显示，抑郁症的遗传率为37%，低于精神分裂症（70%～80%），表观遗传学机制在抑郁症发病中的可能作用近年来逐渐受到重视，其中同卵双生子发病的非均等性是重要佐证之一。研究显示，男性同卵双生子抑郁症发病一致性为31.1%，女性为47.6%。同卵双生子间遗传物质完全相同，其发病非均等性可能与非共享环境在表观遗传层面变化有关。Rakyan等研究显示，哺乳动物即使在缺少DNA序列差异的前提下，也存在在着基因表达的改变，这可能来源于基因组静观遗传水平的动态变化，Fraga等研究显示，尽管同卵双生子的表观遗传学差异在早年时难以区分，但随着时间推移会逐渐显著。已有研究显示，同卵双生子多巴胺受体D2(Dopamine receptor D2 DRD2)基因以及儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因的一些特定CpG位点存在甲基化差异性，而上述基因与心境障碍等精神疾病存在关联。因此，DNA甲基化等表观遗传因素可能在同卵双生子发病非均等性现象中具有一定的作用。 社会心理应激因素与抑郁症发生密切相关，流行病学资料表明，早期负性生活事件增加成年后抑郁症发病风险，动物实验也提示，母爱护理可以减少成年后焦虑样行为和应激后恢复时间。近年研究显示，这会心理环境因素对基因组表观遗传状态也具有一定影响。 Weaver等研究显示，母鼠对幼仔的舔舐和理毛(Licking and grooming , LG)及弓背看护行为(arched-back nursing, ABN)可以改变幼仔海马区糖皮质激素受体(glucocorticoed reccptor, GR)17基因启动子的表观遗传状态。与那些有较多舔舐、理毛及弓背行为的母亲相比，表现出较少上述行为的母亲抚养的子代GR17启动子DNA甲基化增加，而同区域内组蛋白H3K9乙酰化减少，这一现象出现于子鼠出生后1周内，并在成年后维持稳定，由此推断母爱行为可能是通过表观遗传学途径改变GR的表达，调节个体对应激事件的敏感性。 Tsankova等研究显示，慢性社会挫败应激可能导致小鼠海马区2个脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)基因剪接变异体(B