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一、药物效应动力学 1、不良反应 1. 副反应 (side reaction)：治疗剂量下发生的、药物固有的反应。与选择性低有关，可预料，不可避免。随用药目的而改变。 2. 毒性反应 (toxic reaction)： 剂量过大或在体内蓄积过多，可预知，可避免。急性毒性：循环、呼吸及神经系统；慢性毒性: 肝、肾、骨髓、内分泌等。“三致”：致癌、致畸胎、致突变。 3. 后遗效应 (residual effect)：血药浓已降至阈浓度以下残存的药理效应。 4. 停药反应 (withdrawal reaction)或回跃反应(rebound reaction)：突然停药，原有疾病（或症状）的加剧。 5.变态反应 (allergic reaction)或过敏反应 (hypersensitive reaction)：反应的严重程度差异大。与剂量无关，与药物效应无关，拮抗药解救无效。停药后反应渐消失，再用时可再发。 6. 特异质反应：为非免疫反应和高敏反应，多为先天遗传异常。 症状与药物固有作用一致，与剂量有关。药理拮抗药可能有效。 2、药物剂量与效应关系 1、半数有效量（ED50）：能引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。 2、治疗指数 (therapeutic index, TI) = LD50/ED50 用以表示药物的安全性，治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物安全。 3、药物与受体 1、激动药(agonist) ： 既有亲和力又有内在活性的药物。 （1）完全激动药 (full agonist)：有较强亲和力和较强内在活性 (α= 1)。 （2）部分激动药 (partial agonist)：有较强亲和力和较弱内在活性 (0 α 1)与激动药合用还可拮抗激动药的部分效应。 （3）反向激动药 (inverse agonist)：有些受体（如?肾上腺受体和苯二氮唑类受体）呈两种状态构型的动态平衡，小部分呈易激活状态（R*），大部分呈非激活状态（R）。 有三种配体： 激动药：激活并稳定R*，使R→R*，产生激活作用 反向激动药：结合并促使R*→R，产生拮抗作用 拮抗药：与R*、R结合，拮抗激动药和反向激动药作用 2、拮抗药（antagonist）有较强的亲和力，但无内在活性的药物。 （1）竞争性拮抗药（competitive antagonist） 特点：与受体结合是可逆的 使激动药Emax不变，但量-效曲线平行右移 （2）非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist） 特点：与受体结合牢固 使激动药 Emax下降，量-效曲线非平行右移 二、药物代谢动力学 1、吸收 首关消除（first pass elimination）：从胃肠道吸收进入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或有胆汁排泄的量很大，则使进入全身血液循环内的有效药物量明显减少，这种作用称为首过消除或首过效应。 2、分布 （1）血脑屏障：脑组织内的毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，且毛细血管外表面几乎均为星形胶质细胞包围，这种特殊的结构形成了血浆与脑脊液之间的屏障。 （2）胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障称为胎盘屏障。 3、体内药量变化的时间过程 生物利用度：经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率。 F = (A/D) ?100% 绝对生物利用度 ： 相对生物利用度： 意义： ① 表示进入全身循环药物的数量和速度； ② 确定含量相同的不同制剂是否具有生物等效性的依据。 4、药物消除动力学 （1）一级消除动力学：即线性动力学过程，体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，恒比消除，血药浓愈高，消除愈多。 （2）零级消除动力学：即非线性动力学过程，药物在体内以恒定的速率消除，恒量消除，与血药浓无关。 三、胆碱受体激动药 毛果芸香碱（匹罗卡品） 药理作用：直接激动M受体产生M样作用，眼和腺体作用明显 1、眼：滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛 (1)缩瞳：兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。 (2)降低眼内压：房水产生及回流。 (3)调节痉挛：睫状肌M受体兴奋，睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增大，近物清楚，远物模糊称调节痉挛。 2、腺体：汗腺、唾液腺分泌明显增加 皮下注射10-15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 临床应用： 1.青光眼：为青光眼首选药物。 特点：渗透性好，易通过角膜；刺激性小，作用温和；作用快、可维持4-8h。 2.虹膜炎： 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 不良反应： 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药