靶向药物的分类与研究.ppt

Page ? * 靶向药物 靶向制剂 乏力虚弱、发热寒战、关节肌肉痛 全身反应 胃肠道反应 皮肤反应 腹泻，呕吐，主要为轻中度 皮疹、皮肤瘙痒多见，还表现为红斑、干燥、瘙痒，中度可见脓疱性皮疹、多形性红斑 普遍不良反应 胃肠道反应 1 2 3 EFGR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，而EFGR抑制剂可通过增加氯的分泌而引起分泌性腹泻 药物直接损伤正常肠黏膜，从而减少水分，电解质和其他物质的吸收而引起腹泻 肠道菌群的改变导致腹泻 氯分泌过多，钠吸收减少是导致分泌性腹泻的原因 皮肤毒性 与表皮生长因子受体（EGFR）受抑制有关。EGFR对于表皮维持正常发育和生理功能至关重要，它主要在表皮的角质细胞中表达。EGFR抑制剂通过增加信号转换和转录激活因子的表达，引起基底角质细胞生长停滞和过早成熟分化，同时伴有中性粒细胞的释放。中性粒细胞释放的酶导致角质细胞凋亡，凋亡的细胞积聚在真皮下导致皮肤进一步的损伤，最终形成触痛、丘疹脓疱和甲沟炎。凋亡的细胞为细菌的过度繁殖提供了条件，从而加重了炎性反应。 过敏反应 肝肾毒性 出凝血功能异常 不良反应 心脏毒性 肝脏转氨酶升 高，或出现黄疸 寒战，发热，皮肤发红，呼吸困难，血压下降 房室传导阻滞，心 动过速，心肌缺血， 高血压，充血性心力衰竭 动静脉血栓，脑血管意外，出血 肝肾毒性  多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢。厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、舒尼替尼等均有一定的肝脏毒性，主要包括转氨酶升高、胆汗淤积和肝衰竭，其机制尚不明确。 心血管毒性 曲妥珠单抗诱导的心脏毒性可能与抑制HER2有关。HER2在正常心肌细胞的发育过程及维持正常心功能中具有重要作用。 曲妥珠单抗可促发细胞内的结合反应，通过激活蛋白介导的线粒体凋亡途径抑制线粒体功能，心肌细胞需要大量的ATP来维持其收缩功能，线粒体功能受损，导致心肌细胞收缩功能障碍。  VEGF能维持血管内皮的完整性，VEGF被抑制后，可导致内皮细胞凋亡，或引起结构缺陷暴露促凝物质，激活血小板，促发凝血反应，导致血栓形成，同时，VEGF被抑制后抗凝平衡被打乱，血管内皮更新修复功能丧失，血小板功能抑制，机体易于出血 出凝血功能异常 肝脏毒性 lapatinib, pazopanib, ponatinib, regorafenib, 拉帕替尼,帕唑帕尼,帕纳替尼,瑞戈非尼 严重的动脉血栓事件 Cabozantinib 卡博替尼 心肌梗死和中风 Ponatinib 帕纳替尼 心脏衰竭 Ponatinib 帕纳替尼 QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速 Nilotinib, vandetanib 尼罗替尼,凡德他尼 激酶抑制剂药物的严重副反应 血球减少和输液反应 Alemtuzumab, ibritumomab, rituximab, trastuzumab 阿仑单抗, 替伊莫单抗, 利妥昔单抗,曲妥单抗 感染 Alemtuzumab 阿仑单抗 胃肠道穿孔、伤口裂开／冶疗问题、增加出血的风险 Bevacizumab 贝伐单抗, 心脏衰竭 trastuzumab 曲妥珠单抗 心跳呼吸骤停和／或突然死亡 Cetuximab 西妥昔单抗 肝毒性 trastuzumab emtansine 曲妥珠单抗 严重的T细胞活化 Ipilimumab 伊匹单抗 皮肤毒性 Panitumumab 帕尼单抗 严重的过敢反应 Tositwnomab 托西莫单抗 细胞因子释放综合征 Blinatumomab 博纳吐单抗 胚胎／胎儿死亡和出生缺陷 trastuzumab emtansine?, ?pertuzumab 曲妥珠单抗, 帕妥珠单抗 抗体药物的严重副反应 药物 CFDA批准 FDA批准 尼洛替尼 批准 批准 拉帕替尼 批准 批准 达沙替尼 批准 批准 埃克替尼 批准 未批准 硼替佐米 批准 批准 阿昔替尼 批准 批准 索拉非尼 批准 批准 克唑替尼 批准 批准 西达本胺 批准 未批准 西妥昔单抗 批准 批准 贝伐珠单抗 批准 批准 阿帕替尼 批准 未批准 舒尼替尼 批准 批准 利妥昔单抗 批准 批准 尼妥珠单抗 批准 未批准 依维莫司 批准 批准 吉非替尼 批准 批准 厄洛替尼 批准 批准 伊马替尼 批准 批准 曲妥珠单抗 批准 批准 至2016年CFDA批准的20种抗肿瘤靶向药物  特罗凯(Tarceva)，药物作用靶点为野生型EGFR、19外显子缺失或21外显子(L858R)突变的EGFR。  原研药企为Roche (2004年) 厄洛替尼 CFDA批准的适应症 FDA批准的适应症为 至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 EGFR基因第19外显子缺失或L858R突变的转移性非小细胞肺癌 局部晚期、无法手术切除或转移性胰腺癌