胃肠道大麻素系统参与神经免疫调节的研究进度.docVIP

　　胃肠道大麻素系统参与神经免疫调节的研究进度 人类吸食大麻(cannabis sativa)的历史已有一千多年。大麻的活性化合物大麻素(cannabinoid，CB)在医学上广泛用于肠道的感染、炎性反应、动力障碍等疾病的治疗。近年来的研究发现，CB 参与了饮食、能量平衡、肠道协调运动等过程，具有调节神经系统和免疫系统的双重功能。 　　大麻中的主要有效成分是四氢大麻酚(THC)，至今为止已发现多种CB 的类似成分。内源性CB系统包括CB 受体、内源性大麻素( eCB) 以及与CB合成、降解相关的酶类。目前已被证实的内源性CB主要有两种:N-花生四烯酸氨基乙醇(AEA) 和2-花生四烯酸甘油(2-AG)，它们均具有与天然CB THC极为相似的三维结构，其水解关键酶是脂肪酸氨基水解酶( FAAH)，在神经元表达最多。单脂酰甘油水解酶(MAGL)几乎存在于所有器官，与CB1 受体的表达关系密切。外源性和内源性CB 均通过与CB 受体结合而发挥其生物学作用。目前已证实体内存在两种CB 受体:CB1 受体和CB2 受体。CB 受体是G蛋白耦联受体，基因克隆研究发现，这两种受体有44%的氨基酸序列同源。GPR55 是2009 年发现的第三类CB 受体，其参与G 蛋白信号调节，激活后参与CB 信号调节，提示CB 不是孤立的系统，它参与了由G 蛋白耦联信号联结的细胞内信号X络。 　　1 CB 受体分布特点与胃肠道功能调节 　　1. 1 CB 受体分布 　　研究认为，CB 受体亚型的分布差异与其不同的调节作用密切相关。CB1 受体主要分布于脑、脊髓和外周神经系统中，脑内CB1 受体主要分布于基底神经节(黑质、苍白球、外侧纹状体)、海马CA1 区锥体细胞层、小脑和大脑皮层，调节学习记忆相关的短程和长时程神经可塑性。CB2 受体主要分布于外周免疫细胞，如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体等，其功能主要与免疫调节有关。CB2 受体在巨噬细胞，胶质细胞及外周神经末梢有低丰度的表达，主要发挥功能的器官是脾脏和胸腺，调节抗原递呈细胞的功能，参与细胞增殖凋亡信号调控。因此，以往研究认为，CB1 受体多在神经系统中表达，特别是在大脑，CB2 受体在免疫细胞表达。然而，这种分布并不绝对，近年来学者们利用分子生物学方法证实，CB1 受体和CB2 受体均表达于肠道神经系统，并且多在运动神经元表达。CB1 受体还表达于正常及炎性结肠上皮。CB 配体的研究发现，小肠内2-AG 浓度高，而结肠内AEA 浓度高，在炎性反应后浓度更高。 　　CB1 受体的分布主要与CB 对记忆、认知、运动控制的调节功能有关;此外，在延髓、中脑导水管周围、脊髓后角等疼痛传导径路也有大量CB1 受体分布。外周神经系统表达的CB1 受体数量比中枢神经系统少，它们分散表达于诸如神经末梢等处，介导神经递质的释放。引起关注的是，CB1 受体也在肠道的免疫细胞，肠道上皮细胞中被发现有表达;CB1 受体表达于T 细胞，参与其分化调节。CB2受体虽然在肠上皮和神经元的表达较少，但受到激活后则大幅增加。这种现象促使学者们探究神经-免疫-肠道间的微妙关系。正常人肠上皮细胞表达CB2 受体较少，而在有炎性反应及用益生菌治疗的患者肠上皮表达增加。神经系统也表达CB2 受体，其激活可以减少神经的传出活动，此被证实在肠道过度活动、炎性反应及结肠癌的发生中起重要的作用。另外，肠黏膜内巨噬细胞及浆细胞也表达CB1 受体和CB2 受体。还有一些CB 类似物及THC本身还是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) 的配体，也是神经免疫调节的重要分子，PPAR 在肠黏膜细胞、肠道神经元都有表达。 　　1. 2 CB 信号调节胃肠功能 　　CB 首先被发现具有神经调节作用，人类应用CB 可以产生精神兴奋、改善抑郁症状的作用。Delta;9-THC是最早应用的CB，自1970 年起THC 用于肠道疾病的治疗，1990 年THC 作用的CB1 和CB2 受体被克隆出来，AEA 和2-AG 作为内源性CB 配体在1995 年被发现，并且CB 系统的概念被提出;2000年以后CB 用于肠道动力性疾病的研究越来越多，阐明了其对胃肠道的调控作用，证实了CB 在呕吐反应、胃酸分泌和下食管括约肌功能调控中的作用。2002 年至2008 年间的研究集中在激活CB1 受体可以增加食欲，而CB1 受体的抑制剂具有减轻体重的效果，治疗肥胖症的药物CB1 受体拮抗剂利莫那班( rimonabant) 会增加患者焦虑和抑郁的发生率。CB 对肠道功能调节方面，部分研究集中阐释了其对PPAR、COX 等相关信号通路的调节靶点，揭示了其在应激状态及代谢异常中发挥的作用。2008年以前，学者们认为调控肠道运动功能的大多是CB1 受体信号，后来CB2 受体也被发现表达在肠神经元