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ALA-PDT联合贝伐单抗治疗裸鼠U87胶质瘤的实验探究
中文摘要
ALA.PDT联合贝伐单抗治疗裸鼠U87胶质瘤的实验研究
摘 要
脑胶质瘤占颅内原发肿瘤的第一位,具有浸润性的生长和侵袭性强的
特点,因此外科手术很难将其完全切除。残存的肿瘤细胞会引起复发,严
重影响治疗效果。术后的放化疗虽可以有效地杀伤残存的肿瘤细胞,但同
时也会损伤正常组织和引起不良反应,疗效也不甚满意。因此,积极探索
其它有效的方法对于提高脑胶质瘤治疗效果具有重要意义。
光动力学疗法(PDT)是一种新兴的治疗方法,其原理是光敏剂可特
异性的聚集于肿瘤组织内并可被特定波长的激光所激活,在此过程中产生
一系列有细胞毒性的活性分子如活性氧(reactive
oxygen
单线态氧分子等,这些活性分子可直接诱导肿瘤细胞死亡。第一代光敏剂
示了良好的效果,因此欧美多个国家已批准PDT用于一些恶性肿瘤的治
8
多不足之处,如photo赫n的皮肤毒性很大,半衰期长,患者需避光6.1
周等,大大限制了其使用。
5一氨基乙酰丙酸(ALA)是一代新型的光敏剂前体物质,是体内血红
素合成过程中的一种中间产物,ALA在ALA脱氢酶、尿卟啉原合成酶
(PBGD)、原卟啉原Ⅸ氧化酶等的作用下经尿卟啉原、粪卟啉原形成具
血红素。因肿瘤细胞中PBGD的活性或表达远高于正常细胞,而亚铁螯合
酶的活性又低,所以PpIX在肿瘤细胞中的含量会明显的高于正常细胞。
的杀伤,而对正常细胞却无明显损伤。另外,ALA的临床副作用小,表现
为皮肤毒性小,半衰期短,患者只需避光2天。因此ALA介导的PDT治疗
(ALA.PDT)是一种非常具有应用前景的局部治疗肿瘤的方法。虽然目
前其对胶质瘤治疗作用并不清楚,但在我们的前期研究中发现ALA.PDT
治疗大鼠脑胶质瘤效果良好。
中文摘要
但随着研究的深入我们发现ALA.PDT治疗后在肿瘤的周边及周围区
域,组织会因缺氧(在PDT治疗过程中,需消耗大量的氧,因此造成局部
组织缺氧)诱导缺氧诱导因子.1 factor-1
Q,HIF.1Q)
Q(Hypoxia.inducible
endothelial
和其下游的靶基因血管内皮生长因子(vascular growth
血管形成的作用,我们推测如果高表达的VEGF促进新生血管形成,而在
此区域又有残存的肿瘤细胞,那么新生的血管可帮助肿瘤细胞快速生长,
导致肿瘤复发。但目前我们未见此方面的报道。 ,
的单克隆抗体性药物,通过与VEGF高亲合力的结合来抑制Ⅵ三GF与其受
体结合,从而抑制Ⅵ三GF的生物学活性。在肿瘤组织中,贝伐单抗可通过
抑制VEGF的生物学活性减少新生血管的形成,降低氧气和营养物质的供
应,从而抑制肿瘤的生长。贝伐单抗于2004年获美国食品药品管理局批准
一线治疗晚期直结肠癌,是第一个被批准的以抑制血管生成为主要治疗手
段的抗肿瘤药物。
本研究旨在探讨ALA-PDT照射能否通过HIF.1Ct舰GF诱导新生血
管的形成,新生的血管可否加速脑胶质瘤的生长;贝伐单抗是否能通过抑
可提高裸鼠脑胶质瘤的治疗效果及其作用机理,为ALA.PDT联合贝伐单
抗临床治疗脑胶质瘤提供实验和理论依据。本课题共分三部分:
1ALA-PDT照射对正常裸小鼠脑组织新生血管形成的影响
J/cm2)、低(10
高(80
皮层,在PDT照射后第l、5、lO天,每组随机选取9只小鼠处死。拟行冰
冻切片和振荡切片处理的裸小鼠处死前2min经尾静脉注射0.1ml异硫氰
酸荧光素(fluoresceinisothiocyanate,FITC,50
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