ALA-PDT联合贝伐单抗治疗裸鼠U87胶质瘤的实验探究.pdfVIP

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ALA-PDT联合贝伐单抗治疗裸鼠U87胶质瘤的实验探究

中文摘要 ALA.PDT联合贝伐单抗治疗裸鼠U87胶质瘤的实验研究 摘 要 脑胶质瘤占颅内原发肿瘤的第一位,具有浸润性的生长和侵袭性强的 特点,因此外科手术很难将其完全切除。残存的肿瘤细胞会引起复发,严 重影响治疗效果。术后的放化疗虽可以有效地杀伤残存的肿瘤细胞,但同 时也会损伤正常组织和引起不良反应,疗效也不甚满意。因此,积极探索 其它有效的方法对于提高脑胶质瘤治疗效果具有重要意义。 光动力学疗法(PDT)是一种新兴的治疗方法,其原理是光敏剂可特 异性的聚集于肿瘤组织内并可被特定波长的激光所激活,在此过程中产生 一系列有细胞毒性的活性分子如活性氧(reactive oxygen 单线态氧分子等,这些活性分子可直接诱导肿瘤细胞死亡。第一代光敏剂 示了良好的效果,因此欧美多个国家已批准PDT用于一些恶性肿瘤的治 8 多不足之处,如photo赫n的皮肤毒性很大,半衰期长,患者需避光6.1 周等,大大限制了其使用。 5一氨基乙酰丙酸(ALA)是一代新型的光敏剂前体物质,是体内血红 素合成过程中的一种中间产物,ALA在ALA脱氢酶、尿卟啉原合成酶 (PBGD)、原卟啉原Ⅸ氧化酶等的作用下经尿卟啉原、粪卟啉原形成具 血红素。因肿瘤细胞中PBGD的活性或表达远高于正常细胞,而亚铁螯合 酶的活性又低,所以PpIX在肿瘤细胞中的含量会明显的高于正常细胞。 的杀伤,而对正常细胞却无明显损伤。另外,ALA的临床副作用小,表现 为皮肤毒性小,半衰期短,患者只需避光2天。因此ALA介导的PDT治疗 (ALA.PDT)是一种非常具有应用前景的局部治疗肿瘤的方法。虽然目 前其对胶质瘤治疗作用并不清楚,但在我们的前期研究中发现ALA.PDT 治疗大鼠脑胶质瘤效果良好。 中文摘要 但随着研究的深入我们发现ALA.PDT治疗后在肿瘤的周边及周围区 域,组织会因缺氧(在PDT治疗过程中,需消耗大量的氧,因此造成局部 组织缺氧)诱导缺氧诱导因子.1 factor-1 Q,HIF.1Q) Q(Hypoxia.inducible endothelial 和其下游的靶基因血管内皮生长因子(vascular growth 血管形成的作用,我们推测如果高表达的VEGF促进新生血管形成,而在 此区域又有残存的肿瘤细胞,那么新生的血管可帮助肿瘤细胞快速生长, 导致肿瘤复发。但目前我们未见此方面的报道。 , 的单克隆抗体性药物,通过与VEGF高亲合力的结合来抑制Ⅵ三GF与其受 体结合,从而抑制Ⅵ三GF的生物学活性。在肿瘤组织中,贝伐单抗可通过 抑制VEGF的生物学活性减少新生血管的形成,降低氧气和营养物质的供 应,从而抑制肿瘤的生长。贝伐单抗于2004年获美国食品药品管理局批准 一线治疗晚期直结肠癌,是第一个被批准的以抑制血管生成为主要治疗手 段的抗肿瘤药物。 本研究旨在探讨ALA-PDT照射能否通过HIF.1Ct舰GF诱导新生血 管的形成,新生的血管可否加速脑胶质瘤的生长;贝伐单抗是否能通过抑 可提高裸鼠脑胶质瘤的治疗效果及其作用机理,为ALA.PDT联合贝伐单 抗临床治疗脑胶质瘤提供实验和理论依据。本课题共分三部分: 1ALA-PDT照射对正常裸小鼠脑组织新生血管形成的影响 J/cm2)、低(10 高(80 皮层,在PDT照射后第l、5、lO天,每组随机选取9只小鼠处死。拟行冰 冻切片和振荡切片处理的裸小鼠处死前2min经尾静脉注射0.1ml异硫氰 酸荧光素(fluoresceinisothiocyanate,FITC,50

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