阿糖胞苷代谢及临床的分析研究.pdfVIP

阿糖胞苷代谢与临床研究 摘 要 第一部分 大剂量阿糖胞苷药代动力学研究 目的与方法 应用反相高压液相色谱(HPLC)技术 研究8 例急性髓细胞白血病 缓解后使用大剂量阿糖胞苷(HDAra-C)的临床药代动力学 结果 发现用HDAra-C 3.0g/次静滴2 小时 药物在血浆中达到高峰浓度 时间为90 分钟 峰浓度平均为5.59 g/ml 滴注结束后迅速下降 4 小时后 降至0.14 g/ml Ara-C 在体内以双相清除 t1/2 t1/2 平均分别为9.6 分钟和192 分钟 体内平均清除率455.7L/h k 4.42 k 1.24 k 0.61 10 12 21 阿糖尿苷(Ara-U)为Ara-C 的代谢产物 在滴注结束后20 分钟达峰 平均 峰浓度为25.88ug/ml 然后缓慢下降 至下次滴注前仅少量残留于体内 血 药浓度 时间曲线下面积(AUC)值与患者的体表面积无一定关系(P0.05) 主 要取决于药物在体内的清除率 二者呈负相关(P0.01) 并且AUC 值与患者的 预后呈正相关 结论 用此剂量作为 AML 缓解者强化治疗 能达到有效的血浆浓度 其 AUC 值与预后有关 第二部分 大剂量阿糖胞苷对AML 巩固治疗的疗效和毒副反应观察 目的与方法 以阿糖胞苷3g 静滴2~3 h q12h 连续应用6 个剂量为 1 疗 程 共用5 疗程 以探讨大剂量阿糖胞苷(HDAra-C)对急性髓细胞白血病缓解 后巩固治疗的无病生(DFS)和总生存(OS)影响 并观察其不良反应及采用相应 措施的效果 结果 中位完全缓解期为13.5 3~ 167 个月 中位DFS 为17.5 3~ 167 个月 中位总生存率 OS 为22.5 7~ 169 个月 3 年和5 年的DFS 分 别为55 和51 3 年和5 年OS 分别为68 和54 骨髓抑制较为明显 非造血系统副反应轻微 在采用相应的辅助措施后得到改善 结论 HDAra-C 用于AML 的缓解后巩固治疗 可望缩短化疗时间 提高无病生 存率 改善生活质量 且患者能耐受治疗中所出现的不良反应 AML 缓解后应 用HDAra-C 作巩固治疗安全而有效 第三部分 氟达拉滨联合阿糖胞苷对细胞代谢酶的影响 目的 观察氟迖拉滨(Fludarabine) 阿糖胞苷(Cytarabine)联合粒细胞集落 刺激因子 Granulocyte colony-stimulating factor G-CSF 在体外对HL60 HL60R 细胞株及 5 例AML 患者的骨髓细胞其细胞代谢酶的影响 从而阐述氟 迖拉滨对阿糖胞苷的增敏机制 并研究G-CSF 最佳运用时机 方法 分别取对数生长期的HL60 HL60R 细胞 用六孔板 每孔加入5ml 细 胞 浓度为6*106 将二种细胞株均分为五组 单加Ara-C(A) 单加 Flu (F) Flu+Ara-C(FA) G-CSF+Ara-C(GA) G-CSF+Flu+Ara-C(FLAG) 收集加药后 不同时间段的细胞标本 用实时荧光定量PCR 法检测细胞内五种不同代谢酶 5 NT DCK CDD RRM1 RRM2 的基因表达情况 同时用流式细胞仪检测 加 G-CSF 后细胞周期的变化 通过比较判断这五种代谢酶可能参与的作用 此外 收集了5 例AML 患者的骨髓细胞 并对这些细胞进行类似于细胞株的 处理 用同样方法检测了原代细胞内五种不同代谢酶的基因表达情况 结果 细胞加用G-CSF 孵育24 小时后 S 期细胞百分比HL60 从(54.73 0.95) 到(59.04 1.64) HL60R 从(45.17 2.02) 到(51.74 2.43)