计算机辅助的分析研究核苷类药物及蛋白质的相互作用.pdfVIP

摘要 在人体血浆中，血清白蛋白的浓度为42 L．1，占蛋白总量的60％并提供80％的 g 血液渗透压。由于人血清白蛋白(HSA)具有在体内储存、运输多种内源和外源性化合物 的功能，因此在生命过程中起着极其重要的作用。核苷类药物可以直接抑制病毒的复制， 有较强的抗病毒能力，在抗艾滋病毒、乙肝病毒等方面占有重要的地位。研究核苷类药 物与HSA相互作用的机理，对于揭示人体内药代动力学问题以及新的抗病毒药物开发 等方面有着重要的意义。荧光光谱是研究具有生物活性的药物小分子与生物大分子之间 相互作用最常用的技术手段。基于先前的研究，在本文中利用荧光光谱法结合分子模拟 mol 技术，探讨了在模拟人体生理条件下(pH=7．4，离子强度为0．1L．1)阿糖尿苷、阿糖 胞苷、2’．脱氧胞苷以及5’．腺苷单磷酸钠四种核苷类药物与HSA之间的相互作用。研究 论文共分为五个部分： 第一部分：绪论 主要介绍了HSA在生命过程中的重要作用及它的结构、生理功能，核苷类药物概 况，实验中用到的技术手段和本研究的当前进展。 第二部分：阿糖尿苷与HSA相互作用的研究 利用荧光光谱法结合分子模拟研究了核苷类药物阿糖尿苷与HSA的相互作用。根 据光谱所得结果，作用的猝灭机理为静态猝灭，分子间作用力主要为疏水作用力并计算 得出了结合位点数。通过同步荧光光谱和三维荧光光谱，讨论了在阿糖尿苷影响下HSA 的构象变化。 第三部分t阿糖胞苷与HSA相互作用的研究 阿糖胞苷与HSA之间的结合情况通过荧光光谱和分子模拟技术研究得出：HSA的 荧光光谱被阿糖胞苷明显猝灭，计算得出热力学参数(△GAH和AS)．结果表明阿糖胞 苷与HSA之间主要通过疏水作用力发生显著作用。根据同步和三维荧光光谱探讨了 HSA在反应前后的构象变化。 第四部分：2’．脱氧胞苷与HSA相互作用的研究 多种光谱方法和分子模拟方法被用于研究2’．脱氧胞苷与HSA之间相互作用。通过 荧光光谱得出结论，2’．脱氧胞苷与HSA的结合机理是静态猝灭过程，在不同温度下 and 310K)计算得出了反应的猝灭常数、结合常数以及结合位点数，2’．脱 (284K,297K 氧胞苷与HSA之间的作用主要通过疏水作用力产生。同时，讨论了由于2’．脱氧胞苷的 引入导致HSA发生了构象变化。 第五部分：5’一腺苷单磷酸钠与HSA相互作用的研究 在模拟生理条件下，通过荧光光谱技术结合分子模拟方法研究了5’．腺苷单磷酸钠 算得到了反应猝灭常数。利用双对数方程得出反应的结合常数及结合位点数，基于 F6ster非辐射能量转移理论，计算出5’．腺苷单磷酸钠在蛋白质上的结合位置与色氨酸 残基之间的距离r=3．05nnl，最后讨论了存在5’．腺苷单磷酸钠情况下HSA的构象变 化。 关键词：人血清白蛋白，核苷，荧光光谱，分子模拟 Ⅱ ABSTRACT Inblood serum forabout60％ofthetotal asa plasma，humanalbumin(HSA)accounts protein concentrationof42L．1and about80％oftheosmotic ofblood．HSAisessentialtolife g provides pressure becauseitCan and and substances．Thenucleoside storagetransportmanyendogenousexogenous drugs whichhavebeenused forthetreatmentofdiseasessuchasHIVandI-IBVcan inhibitthe clinically directly ofvirusand