硫色满酮类乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计、合成及活性的分析研究.pdfVIP

ClassifiedIndex: CODE: 10075 U.D.C.: NO: ADissertationfortheDegreeofM.Sc. Design,SynthesisandStudyof ThiochromanonesDerivativesas AcetylcholinesteraseInhibitors Candidate: ZhangShiguo Supervisor: Prof.YangGengliang AcademicDegreeAppliedfor: MasterofScience Specialty: PharmaceuticalChemistry University: HebeiUniversity DateofOralExamination: May,2013 摘要 摘 要 阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sDisease,AD)，又称老年性痴呆，是一种中枢神经退化 性疾病，主要表现为渐进性记忆障碍，认知能力减退，严重的行为异常，逐渐丧失处理 日常行为的能力。AD 的病因及发病机制尚未完全清楚，但已经证实患者脑内乙酰胆碱 (AChE)的缺乏和β-淀粉样蛋白的聚沉与该病密切相关。临床上治疗AD 的药物以乙酰胆 碱酯酶抑制剂为主。这一类药物具有药效强，副作用小等特点，因此研究新型乙酰胆碱 酶抑制剂成了AD药物设计的热点。 本文合成路线是以色满-4-酮，硫色满-4-酮，1-氧代硫色满-4-酮，1,1-2氧代硫色满 -4-酮4种不同结构为基础，用取代苄基哌嗪通过Mannich反应合成一系列3取代苄基哌 嗪结构的衍生物。它们体外AChE抑制实验表明，6-甲氧基3-苄基哌嗪硫色满-4-酮具有 较高的抑制活性。根据实验结果，本文对硫色满-4-酮和苄基哌嗪进行了修饰。例如，在 硫色满-4-酮 位增加烷基，卤素和各种酰胺基团，合成了23个取代的3-(4-苄基-1-甲基) 硫色满-4-酮衍生物。除此之外，利用2,3-二氢-1-茚酮与苄基哌嗪衍生物反应，得到了 10种2-(4-苄基哌嗪-1-甲基)-2,3-二氢-1H-1-茚酮衍生物。所有目标化合物经过IR、 1HNMR和HRMS确认结构。 本文采用Ellman法对目标化合物进行体外AChE抑制实验。结果表明大部分化合 物对电鳗乙酰胆碱酶有抑制活性，部分化合物的IC 小于10μmol/L。活性最好的化合物 50 是18a, 其IC 为0.9 μmol/L。构效关系表明：苯环上的取代基对化合物的活性影响显 50 著，引入烷基，卤素降低活性，甲氧基提高活性；在 位连接氧乙酰酯或酰胺可以改变 水溶性，其中吗啉活性最好。为了研究该类化合物与酶的抑制作用类型，选择活性最好 的化合物18a进行酶促动力学实验，并做Lineweaver-Burk 图，表明该类化合物是混合 型争性抑制类型，可能作用于AChE 的两个活性位点。 关键词 阿尔茨海默氏病 乙酰胆碱酯酶 硫色满酮 多奈哌齐 动力学 哌嗪 I Abstract Abstract Alzheimer’s Disease(AD) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive memory loss, cognitive impairments, behavioral abnor