Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症.ppt

Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症 Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency，NICCD 概念 NICCD是由于基因SLC25A13表达异常导致的citrin功能缺陷，进而造成一系列生化代谢紊乱，临床出现症状体征的一种常染色体隐性遗传的先天性代谢缺陷病。 SLC25A13基因定位在染色体7q21.3，全长201.9kb，由18个外显子和对应的内含子组成，mRNA全长约3.4kb，编码含有675个氨基酸的Citrin蛋白。Citrin是一种位于肝细胞线粒体的钙结合性跨膜溶质载体蛋白，含有4个EF手模体和6个跨膜结构域. 流行病学 本病文献报道最早见于2001年，患者以日本人为主，但最近的研究提示此病在中国，尤其是华南并不罕见，如华南四省区(广东、广西、湖南和香港)的小样本调查，结果表明该地区人群的NICCD致病基因携带率竟达1／48 。 Citrin功能 一、将线粒体中天门冬氨酸转运至胞浆，参与尿素 合成中天门冬氨酸和瓜氨酸生成精氨琥珀酸的反应。 二、将天冬氨酸转运至胞浆，作为苹果酸／天门冬 氨酸穿梭的重要一环，将胞浆中糖酵解生成的NADH 还原当量运至线粒体内参与能量、氨基酸、糖和脂代 谢。 Citrin参与了体内多个代谢过程，包括有氧糖解、 糖异生、尿素循环、脂肪、蛋白质及核酸的合成等， 因此，citrin缺陷可以出现低血糖、氨基酸血症、高 氨血症、半乳糖血症、低蛋白 临床特点 患儿出生体重偏轻， 新生儿或婴儿期起病， 有肝大、黄疸、解淡黄色大便等肝内胆 汁淤积的表现， 部分患儿可有凝血功能障碍 可有白内障等半乳糖血症表现 发病机制 目前NICCD发病机制尚不完全清楚。但部分临床表现已经可以得到解释。 一、本病苹果酸穿梭受累，NADH大量堆积，造成以下后果：① 使得乳酸等还原物质的糖异生过程受阻，并由此导致低血糖和高乳酸血症等生化异常；②激活枸橼酸一苹果酸穿梭系统，枸橼酸转运出线粒体后在胞浆中被其裂解酶分解产生大量乙酰辅酶A，进而合成脂肪酸和脂肪，故NICCD患儿出现肝大(脂肪肝)、高游离脂肪酸和高脂血症等表现；③抑制半乳糖代谢酶UDP一葡萄糖4一表位酶的活性，导致血半乳糖、半乳糖醇增高，甚至白内障等半乳糖血症表现。由此可见，胞浆中NADH 的堆积是本病发生发展的关键环节。值得注意的是，大量碳水化合物可进一步加重胞浆NADH的堆积，因此，Saheki 最近提出，碳水化合物的摄入是造成本病代谢紊乱的原因。 二、Citrin缺陷时，胞浆中的天冬氨酸不足，这种氨基酸不但是合成蛋白质的原料，而且通过与瓜氨酸合成精氨酸代琥珀酸而参与尿素合成，因此NICCD患者会有低蛋白血症、高氨血症和瓜氨酸血症表现。 实验室检查 血生化检测可发现胆红素(直接胆红素为主)、胆汁酸、 酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白 ／总蛋白降低，同时有不同程度高血氨、高乳酸血症，甲胎 蛋白明显增高 血氨基酸分析发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高； 尿液GC/MS分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血症标志物的增高，亦有报道有尿4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸升高； 基因SLC25A13突变分析可以发现异常。 诊断 新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸、凝血功能障碍，和直接胆红素、胆汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)升高等肝内胆汁淤积表现； 高血氨、高乳酸血症、低蛋白血症，甲胎蛋白可明显高； 血串联质谱(MS—MS)分析可发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸等氨基酸增高，血游离脂肪酸也增 高； 尿液GC—MS分析可有半乳糖醇和半乳糖酸增高等半乳糖血症表现； 基因SLC25A13突变分析可作为确诊依据。 鉴别诊断 ①酪氨酸血症I型，也有肝大、黄疸、肝功能异常，但尿液分析以4－羟基苯乳酸和4－羟基苯丙酮酸增高为突出特点，治疗依赖限制苯丙氨酸和酪氨酸的特殊奶粉和特殊药物，如NTBC，且病程迁延，不能坚持治疗者远期预后也不乐观，容易发展为肝硬化和肝癌。 ②半乳糖血症，也是新生儿发病，肝大、黄疸、肝功能异常明显，但尿液分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸明显增高，酶学分析1一磷酸半乳糖尿苷酰转移酶或