脂肪组织：从脂肪储存库到内分泌器官——杰出科学成就奖报告 Philipp E Scherer.docxVIP

脂肪组织：从脂肪储存库到内分泌器官???2008-05-06 17:53:58|??分类：?专业补充|举报|字号?订阅?????????????????????????????????????????????????????????????????????? ——杰出科学成就奖报告????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????Philipp E Scherer?脂肪组织源性因子的研究成为本届美国糖尿病学会（ADA）的亮点，Scherer博士因其在脂肪细胞内分泌功能研究领域的卓越贡献，荣获本届ADA杰出科学成就奖，他在会上作了题为“脂肪组织：从脂肪储存库到内分泌器官”的精彩报告，着重介绍了脂肪组织及其分泌的脂联素在胰岛素抵抗、心血管疾病、代谢综合征等发病机制中所起的重要作用，并通过对最新建立的转基因小鼠模型研究结果对脂肪组织的功能作进一步探讨。1 脂肪组织内分泌功能的发现在过去的20多年，发达国家的超重/肥胖已成流行态势，与之相关的2型糖尿病、心血管疾病和高血压等疾病的发病率也不断攀升，人们对在其中扮演重要角色的脂肪组织的研究更为重视，并取得了突破性进展。长期以来，脂肪组织一直被视作惰性的能量储存器官，对脂肪组织与其他组织、器官信息交流的认识仅限于其所分泌的游离脂肪酸（FFA）可影响肝脏的糖脂代谢，以后也认识到脂肪酸的异位堆积影响骨骼肌、BETA细胞的功能，然而这远远不能揭示脂肪组织在机体病理生理过程中所起的复杂作用。众所周知肥胖导致胰岛素抵抗，而脂肪萎缩症患者也存在严重的胰岛素抵抗，这也促发了对脂肪组织功能的重新认识，改变了认为脂肪一无是处的观点。上世纪80年代中期首先发现脂肪细胞分泌补体因子D（adipsin），1994年Friedman研究组定位克隆了肥胖基因表达产物——瘦素，发现瘦素作用于下丘脑，可减少摄食、降低体重，开启了脂肪组织内分泌功能研究的新时代。次年，Scherer等发现新的脂肪细胞特异性蛋白——脂联素，此后各种脂源性激素陆续被发现，脂肪组织作为内分泌器官的观点逐渐被接受。目前已发现脂肪细胞分泌的脂联素、抵抗素、乙酰化刺激蛋白（ASP）调控能量平衡，肿瘤坏死因子alpha（TNF-alpha）、白细胞介素6（IL-6）、血清淀粉样蛋白A3（SAA3)、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等参与炎症反应，脂联素、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）作用于血管，血管内皮生长因子（VEGF）促进血管新生，脂肪组织通过这些激素实现与机体其他组织的对话，整合内分泌、代谢和炎症信号，调控机体的能量稳态。?2 脂联素的生理功能?脂联素是脂肪细胞表达最为丰富的激素，在血浆中有相当高的浓度，女性高于男性。许多动物实验和临床研究表明，血清脂联素水平与机体的胰岛素敏感性显著正相关，因此被视作糖化血红蛋白A1c（HbA1c）等价物广泛应用于流行病学研究。在肥胖患者、脂肪营养障碍患者及炎症个体，血清脂联素水平降低，血清脂联素水平低的个体易患心血管疾病，2型糖尿病患者脂联素水平比非糖尿病个体低，而合并冠心病的2型糖尿病患者更低。脂联素是至今发现的唯一与肥胖呈负相关的脂肪细胞特异性蛋白，当肥胖患者减重后脂联素水平可升高。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZD）药物也增加脂联素水平。脂联素通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK)促进骨骼肌脂肪酸的氧化，降低脂质在骨骼肌的堆积，减少FFA进入肝脏，改善肝脏的胰岛素抵抗，降低肝糖的生成和极低密度脂蛋白（VLDL)的合成。研究表明脂联素还可抑制血管内皮的炎症反应、血管平滑肌细胞的增殖、迁移，降低血管细胞黏附因子1（VCAM-1）和A类清道夫受体的表达，抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转变，起抗动脉粥样硬化作用。脂联素基因敲除小鼠的动脉经器械损伤后，血管平滑肌细胞增殖增加、新生血管内膜明显增厚。另外，脂联素还有降压作用。全基因组扫描结果显示代谢综合征的易感位点定位在染色体3q27，即脂联素基因所在位点；脂联素基因的突变及单核苷酸多态性也与糖尿病的发病有关。脂联素含有胶原样结构域和球形结构域，依靠其球形结构域形成三聚体，再通过胶原样结构域的相互作用形成具有更高分子量结构的复合体。脂联素在血清中以低分子量六聚体和高分子量的复合体形式存在。不同的脂联素复合体生物活性有所不同，女性高分子量复合体水平明显高于男性，而六聚体水平并无差异，注射胰岛素或葡萄糖后，女性高分子量复合体水平显著降低，而六聚体水平无下降；TZD治疗db/db小鼠后，高分子量复合体水平升高；在一项为期21 d的吡格列酮治疗2型糖尿病的临床研究中，吡格列酮增强胰岛素抑制肝糖生成的作用与其增加高分子量复合体脂联素的比例有关；另外在一项曲格列酮治疗肥胖型2型糖尿