PPARγ及TGFβ在慢性缺血性肾脏病探究进展.docVIP

PPARγ及TGFβ在慢性缺血性肾脏病探究进展【摘要】 慢性缺血引起肾脏病理生理变化和进行性损伤的机制尚不十分清楚；但可以肯定的是，并非单纯的肾血流灌注减少引起的肾损害。持续性低血流灌注可以引起肾脏局部RAAS系统高活性状态，肾脏局部产生的或释放至血循环中的肾素血管紧张素Ⅱ可引起一系列导致肾纤维化的细胞和分子水平的级联反应，如PPARγ与TGFβ1等因子的变化，而且慢性缺血性肾病时PPARγ与TGFβ1与肾脏纤维化有着密切的关系，且两因子的变化有相关性，但是目前这方面研究还不完善，有待进一步深入的研究。 【关键词】 PPARγ；TGFβ1；纤维化；缺血性肾病 由于慢性缺血而导致肾小球滤过率下降及继发性肾实质损伤，称为缺血性肾脏病(ischemic nephrology,IN).西方国家缺血性肾脏病的发病率很高，流行病学调查显示50岁以上具有肾功能不全的患者中此病至少占22％，随着我国人口老龄化进程的加速和生活水平的改善,动脉粥样硬化性肾动脉狭窄病人不断增加，IN的发病率有上升的趋势。 目前对于IN的治疗包括血管内支架，控制高血压、血脂等，但是总体治疗效果不乐观。血管重建后大约只有25%的病人肾功能得到改善，50% 的病人肾功能无变化，25%的病人肾功能进一步恶化[1]，由于缺乏能够改善肾脏病变的安全有效的药物，IN的治疗效果受到制约，每年有大量的IN病人进入ESRD，给社会家庭造成巨大的负担，所以研究慢性缺血性肾损伤进行性发展的机制,寻找安全有效的治疗药物具有重要的意义。 1 TGFβ1因子与缺血性肾病的关系 转化生长因子β1（transforming growth factor β1，TGFβ1）是一种重要的炎症因子，病理条件下肾脏多种细胞成分可以分泌TGFβ1[2-4]， TGFβ1也是公认的主要致纤维因子之一，它和下游因子纤溶酶原激活物抑制因子1（plasminogen activator inhibitor1，PAI-1）在肾间质纤维化的发生发展过程中发挥重要作用。[5] 在慢性缺血性肾病时，缺血后损伤小管TGFβ1表达增高的时间早于间质α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，且与α-SMA及间质纤维化的程度均显著相关 目前认为肾间质纤维化是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的合成与降解失衡，最终导致ECM过度积聚的结果。研究表明，TGFβ1可通过促进ECM的生成，同时抑制ECM的降解而引起肾间质纤维化的发生和发展，具体的机制包括：①促进ECM的合成。如刺激（肌）成纤维细胞分泌I、II、IV型胶原及纤连蛋白等细胞外基质组份；②抑制ECM降解。包括抑制多种ECM降解酶如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMT)、纤溶酶原激活物，同时增强PAI-1、金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）活性，PAI-1和TIMP分别通过灭活tPA/uPA和MMT而使ECM降解过程减弱；③促进肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转化（Epithelial-myofibroblast transition，EMT）等[6]。 PAI-1是TGFβ1致纤维效应的重要的下游因子。体外研究表明，TGFβ1可以呈剂量效应相关方式引起肾间质成纤维细胞PAI-1mRNA的表达增强[7]。这种作用可能是通过NF-KB介导，后者与PAI-1基因-3500~ -1500区域内特定序列相结合而诱导PAI-1的基因转录。PAI-1是一种单链糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，由多种细胞合成，包括血小板、巨噬细胞、血管平滑肌细胞及肾脏系膜细胞等[8]。其主要功能是与t-PA、u-PA以1：1的比例结合，形成PAI-t-PAI或PAI-u-PA复合物，从而抑制纤溶酶降解ECM的作用，促进ECM积聚和脏器的纤维化[9]。 TGFβ1的致纤维化作用还与它能促进肾小管上皮细胞EMT有重要的关系[10]。EMT是肾间质内肌成纤维细胞(myofibroblast,MyoF)的来源之一，此外肾间质成纤维细胞在炎症、免疫反应等刺激下也可被激活，出现增殖和表型改变，分化为MyoF并表达特异性标记α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)。已知肌成纤维细胞是最重要的细胞外基质分泌细胞，并且具有收缩性，是导致肾脏结构重塑的重要原因[11]。用血管平滑肌α肌动蛋白基因反义腺病毒载体转染5/6肾切除大鼠可明显延缓大鼠肾纤维化进程[12]。 2 PPARγ因子与缺血性肾病的关系 PPARγ在肾小球、肾小管、肾间质及肾血管均有表达[13]。近年来有关研究表明PPARγ激动剂对肾脏具有