蛋白酪氨酸激酶c-Abl及蒽醌类衍生物相互作用的分子模拟的分析研究.pdfVIP

摘要 摘要 人体细胞中存在的蛋白酪氨酸激酶c．Abl以及其变异蛋白Bcr．Abl是引起慢 性髓性白血病(chmIlicm”loidleukeInia，CML)的关键因素。本文主要运用计 算模拟的方法研究了酪氨酸蛋白激酶c—Abl与11种蒽醌类衍生物分子之间的相 互作用机制，力图在原子水平上揭示这些蒽醌类小分子是如何和蛋白激酶c—Abl 发生作用的，并根据内在的作用机制寻找或者设计出作用效果更强的小分子， 为药物设计提供理论依据。 具体研究中，主要使用了分子动力学方法模拟生理环境下蛋白激酶和小分 子的结合过程，对模拟结果采用MM_PBsA(GBsA)的方法计算其结合自由能作为 亲和性的判据，并分析结合自由能中不同能量项对结合的贡献、蛋白激酶中不 同残基对结合的影响以及小分子结构对结合的影响。通过分析结果，我们发现： 蛋白激酶c—Abl的复合体系不能够达到稳定，2种小分子emodin 8一91ucoside、aloeemodin对蛋白激酶c—Abl没有作用，另外7种小分子 对蛋白激酶c—Abl可能有一定的作用； 2．在对蛋白激酶c—Abl可能有一定的作用7种小分子中，通过模拟得到的各 danthron(一24．68)chrysophanic 90、ASN VAL25、ALA38、PHE86、MET87、THR88、GLY9l、LEUl39对／J、分 子和蛋白的结合影响较大，尤其是LEUl7、MET87、ASN9l、LEUl39在7 种小分子结合中均起了主要作用； 4．在蒽醌类小分子结构上，6号位上增加基团会对结合产生不利影响；3、7 号位上增加极性基团，如一0H会降低结合自由能；10号位上的O原子对结 合至关重要：5号位上的增加极性基团如一OH可能会使结合更加稳定。 5．在研究的11种葸醌类小分子与蛋白激酶c—Abl结合中，很少产生氢键而使 结合更为紧密。 摘要 因此， danthron、 acid、alizarin、 purpurin、 chrysophanic ’ 有一定的作用，可以通过实验进一步验证。 关键词：慢性髓性白血病(chroIlicleukeIIlia，CML)，酪氨酸蛋白激酶 myeloid c—Abl，葸醌类衍生物，分子动力学，MM_PBSA(GBSA) II Abs打act AbSt怕ct it’s Bcr_AblcaIl Protein mutated TyrosineKiIl船e(PTK)c—Abl锄d o凰p血g causeChronjc iIlte瑚lctionsbetween MyeloidLelll(emi《cML)．hlⅡlispaper，me aIldelevenhndsof derivativearestudiedto the c-Abl a11mraquinone explain mecha工lismhow