新药的药物动力学研究一.ppt

第十四章 新药的药物动力学研究 第十四章 新药的药物动力学研究 一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究 内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用 第十四章 新药的药物动力学研究 一、新药研究开发中药物动力学的作用 1、临床前药物动力学研究 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。 2、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 第十四章 新药的药物动力学研究 一、新药研究开发中药物动力学的作用 新药临床前药物动力学研究的基本原则： （1）试验目的明确； （2）试验设计合理； （3）分析方法可靠； （4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。 第十四章 新药的药物动力学研究 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求 1、试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。 2、实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服给药不宜选用兔等食草类动物。 第十四章 新药的药物动力学研究 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求 3、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。 第十四章 新药的药物动力学研究 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求 4、取样时间点安排 吸收相：2～3个采样点 Cmax附近：至少3个采样点 消除相：4～6个采样点 采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax的1/10～1/20。 第十四章 新药的药物动力学研究 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 (一）基本要求 5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有： 静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。 第十四章 新药的药物动力学研究 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合 药物生物转化 药物排泄 第十四章 新药的药物动力学研究 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 血药浓度-时间曲线 1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3个半衰期。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。 第十四章 新药的药物动力学研究 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 吸收 第十四章 新药的药物动力学研究 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 分布 第十四章 新药的药物动力学研究 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 血浆蛋白结合 第十四章 新药的药物动力学研究 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 （二）研究内容 药物生物转化 生物转化试验中, 微量代谢物的分离、纯化及结构确证是十分困难的, 当药物的排泄百分率很低(如50%), 而且其代谢物的化学结构未能确定时, 可先探明代谢物的组分, 标明M1 或 M2 等, 但在新药申报生产前应尽可能阐明主要代谢物的可能代谢途径及其结构, 并研究其转化量; 对有药理活性或毒理活性的主要活性代谢物, 需进行动力学分析。 观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用；应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。 第十四章 新药的药物动力