替米沙坦对三磷酸腺苷结合盒转运体A1表达和功能地影响.pdfVIP

中文摘要 背景： 许多因素可弓}起动脉粥样硬化，始赢血糖与获秘豢抵抗、高胰岛 素血症、血脂异常、高血压、肥胖、血管内皮炎症、高凝状态、Jfn栓 颔囊、微量蛋自嚣簿。在这些因素作蔫下，盘警遗蔽功麓发生变化， 导致血镎内膜增生、血管中层平滑肌细胞变形增殖，从而造成动脉粥 样硬纯，弓|超心、脑虞管疾疯及翅臣盘管疾瘗，进一步又会弓|越器魅 及其他脏器的并发瘢。可引起动脉粥样硬化的诸多因索统称为代谢综 合征，它是心血管痰病与2型糖尿瘸蛉重要危险因素，如俺早期子颈 与治疗代谢综合征已成为目前躲待解决的问题。 血腊异常是代谢综合征的重要组成部分，甘油三酯≥150mg愆l 与高密度脂蛋白(量差DL)≤40mg，di是诊断代谢综合镊的必要条件。 而当前对脂代谢异常的研究中，胆固醇逆转运系统正逐渐成为临床干 预潘疗的焦点。腥爨醇逆转运系统是疆代谢过程中耋疆麓生理牲保护 机制之一，其作用是将外周组织(如血管壁)合成储积的胆固醇在 珏D己酶介导下转运至翳蕴，并最终形裁胆汁捧窭，在维撩体露霆鬻矮 平衡、减少血管壁脂质沉积、抑制动脉周样硬化斑块形成的过程中具 有至关重要酶作臻。 胆固醇逆转运过程中的起始步骤是细胞内沉积的胆固醇和磷脂 跨膜转遮到前BHDL颗粒上。蕊跨膜蛋白姗CAl正是这一步骤中重 要的膜受体之一，其可能的机制是在胞膜上形成一条通道，促进揖旨质 以依赖ATP的主动遮输方式从膜内侧转运至外侧，使脂质结合到细 HDL，这一过程是整 胞袭丽的载脂蛋白(apoAl)上，从而形成前B 个髓因醇逆转运的隈运步骤。因魏，羞鑫芝对ABCAl送行予预，帮能 对胆网醇逆转运过程进行调控，从而在代谢综合征的治疗、抗动脉粥 样硬化斑块形成等方丽都产生重要影响。 艟CAl在转录水平与转录后东平都存在复杂的调羧祝测，其中 Y。P黝淑Y是调节 在转浸水平的核心调控因子主要是是核受体PPAR 脂代谢与糖代谢的重要核受体，它通过PPAR应答元件启动包括 ABCAl在内的各类靶基因的转录。近年的研究发现，p黝煅￥的活化 慧够爨离胰岛素敏感渡，降低盘艏帮蒡籍肪酸承平，减轻盘管程雾警舫组 织的炎症反应，抑制动脉粥样硬化进展和减轻中心性肥胖。而这些作 用，可能很大程度上与ABCAl的转录被激活相关。体外细胞试验证 实，p黝渡￥的激动裁魄格舞囊|霉、罗榛列酮均爵程进A羚CAl的表达， 因此，临床上这些噻唑烷酮类化合物W作为胰岛素增敏药物，在糖尿 病的治疗中发挥重要作用。然而，由于鼷有轻微的血管舒张作用以及 对R众S酶反馈激活，噻唑烷酮类化合物存在求钠游罄等副作震，影 响了这些药物在代谢综合征中的应用。 祷米沙坦是临床常用的ARB类药物，具有明确的抗高赢压疗效。 最新的碾究表明，与其他ARB类药物不同，由于结构上与比格列酮 褪缀，替米沙逛露俸势PPAR￥麓迭箨蕊激动裁，翼骞独立于晦歪律 用以外的改善代谢的作用，可预防2型糖尿病和动脉粥样硬化的发 生。Elj于其本身具有搅皿管紧张素II的作用，不引起水钠潴留等副作 用，较噻唑烷酮类化台物更适朋于代谢综合征的治疗，具有广阀的临 床应用前景。 然丽，替米沙坦与ABCAl两者之间的相互关系目前尚没有文献 报导，佟为班IARY选择往激渤剂麓替米沙坦，是否与噻唑烷酮类纯 合物一样，能够通过PPARY途径促进ABCAl表达，目前尚无相关 磷究。滚整，对萁遴行深入磋究链够帮助了解替米沙缝酶药琵效瘦黻 及相关作用机制，为其在代谢综合征和抗动脉粥样硬化的临床应用提 供更多的理论依攒。 目的： 本实验以巨噬细胞、泡沫细胞以及肝细胞作为研究对象，研究替 米沙坦作为PPAR Y的激动剂，是否可以促进PPARY的靶基因 ABCAl的表达，这种促进俸瘸是否通过PPARY／U汉a—ABCAl轴 实现，是否能够促进胆固醇逆转运过程。踏在了解替米沙坦在代谢综 合薤的治疗与颈防中酶楣关律鼷祝制，为英在代落综合征中的应瘸提 供进一步的实验室依据。 方法： 实验选用H{p，l单核缨脆系与HEPG2器癌缨胞系。 巨噬细胞由THP—l单核细胞系经pMA诱导分化获得，再经 ac—LDL处理获得泡沫细胞。题噬细胞由CD68免疫组化染色鉴定， 泡沫细臌由油红0染色鉴定。