胃肠道间质瘤基因突变的特点及其及分子靶向药物疗效的相关性分析.pdfVIP

胃肠道间质瘤基因突变的特点及其与分子靶向 药物疗效的相关性分析 硕士生姓名： 王．欣 孑旨导教师： 刘基巍教授 指导小组： 蔡欣 副教授 谭小新 副教授 赵翌 副教授 专业名称： 肿瘤学 摘 要 目的： 大多数胃肠道间质瘤(GIST)存在c-kit或血小板源性生长因子受体 Q)基因功能获得性突变，并成为伊马替尼的作用靶点。本研 Q(PDGFR 究拟分析GIST中e-kit及PDGFRQ基因突变的发生率、常见的发生部位 及突变类型，并进一步探讨GIST基因突变状态与临床病理学特点、伊 马替尼疗效和预后的关系。 方法： 第一部分对大连医科大学附属第一医院2004年9月～2010年3月 收治的30例GIST患者术后肿瘤蜡块用PCR扩增和基因直接测序的方法 3、l a基因第 检测其组织中c．kit基因第9、11、17号外显子和PDGFR l2、l 8号外显子的序列，分析GIST基因突变特点，并探讨基因突变状 态与肿瘤原发部位、大小、细胞形态、核分裂象、危险度分级的关系。 第二部分以上30例患者中，l5例术后复发或转移的GIST患者接 受了伊马替尼治疗。依据Choi标准对15例患者伊马替尼的疗效进行了 评价，分析其基因突变状态与伊马替尼疗效及预后的关系；并分析疗效 与生存期之间的关系。 结果： 第一部分30例GIST患者中，24例存在c-kit／PDGFRQ基因突变 基因突变者l9例(79．17％)，PDGFRQ基因突变者5例(20．83％)。 4-外显子的有6例(3 C-kit基因突变者中，突变发生在9 1．58％)，发生 在l1号外显子的有1 3号和l 3例(68．47％)，未检测到发生在l7号外 显子的突变。c．kit基因突变的特点为：发生点突变者6例(31．58％)， 缺失突变者6例(31．58％)，重复插入突变者6例(3 1．58％)，有l例 (5．26％)同时存在ll号外显子的点突变和缺失突变；11号外显子突变 多集中在其5’端的552．560密码子，且5’端的突变以点突变和缺失突 串联重复插入。5例PDGFRQ基因突变者中，突变发生在第l8号外显子 的有4例(80．00％)，发生于第l 8 2号外显子的有1例(20．00％)；l 号外显子的突变主要表现为D842V突变。 结果显示基因突变的发生率与肿瘤原发部位及细胞形态相关。原发 率均高于小肠、大肠及胃肠道外部位，差异具有显著性(r=6．77l，P =0．034；X2=8．298，P=O．0l6；弘=6．302，尸=O．043)。细胞形态为梭形 细胞者突变率、c．kit基因突变率及c．kit基因11号外显子突变率均高于 =O．026；X2=8．081，尸=O．018)。GIST不同基因型在不同的原发部位和 细胞形态组差异无显著性(尸O．05)。此外，GIST基因突变率及不同 基因型在不同的性别、年龄、肿块大小、核分裂数和危险度分级组差异 无显著性(P0．05)。 第二部分按照Choi评价标准，对接受伊马替尼治疗的l5例术后复 5例患者中，突变者12例 发或转移的GIST患者进行了疗效的评估。1 (80．00％)，无突