双环醇脂质体的制备及体内药代动力学的的分析研究.pdfVIP

STUDY ON BICYCLOL LIPOSOME PREPARATION AND PHARMACOKINETICS A Dissertation Submitted to the Graduate School of Henan University in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Masterof Medicine By Zhang Xin Supervisor: Associate Prof. Cheng Tie feng May, 2015 摘 要 双环醇是中草药五味子的活性成分五味子素C 的结构类似物，能够改善慢性肝炎患 者的肝功能。双环醇由中国医学科学院药物研究所张纯贞教授进行化学合成、刘耕陶院 士进行药效药理学研究而得，双环醇是我国第一个拥有国际自主知识产权的、人工合成 [1] 的、治疗慢性乙型或丙型肝炎的一类化学新药 ，对慢性乙型肝炎（CHB）与慢性丙型肝 炎（CHB）均有确切疗效。其抗肝炎机制为降低丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门东酸氨 基转移酶（AST）水平，清除自由基，维持肝细胞膜稳定性，动物试验显示具有肝细胞 保护作用。另外，在物理化学性质上，双环醇较大的一个缺点就是溶解度较差，导致生 物利用度降低。 脂质体作为药物载体具有很多优点，可以增加难溶性药物溶解性、降低药物毒副作 用、靶向释药等优点。为了解决双环醇溶解度问题、控制双环醇的靶向部位，本课题以 脂质体为药物载体，制备双环醇脂质体。以大豆磷脂和胆固醇为主要膜材，以双环醇为 模型药物，经过制备工艺筛选，以薄膜分散法制备双环醇脂质体。以下为课题的主要研 究内容： 1.本课题采用高效液相法（HPLC)测定双环醇脂质体中双环醇的含量，采用透析法 分离脂质体和游离药物，根据包封率计算公式，计算脂质体的包封率。经过一系列试验， 对此方法进行方法学考察。可知，采用高效液相法测定双环醇的含量，方法较可靠。 2.本课题采用薄膜分散法制备双环醇脂质体，用单因素考察法考察大豆磷脂和胆固 醇之比、药物与磷脂之比、有机相/水相之比、水浴温度以及超声时间等因素对包封率 的影响进行评价分析。经过试验，选择影响较大的药脂比、磷脂和胆固醇比、水浴温度 3 个因素，每个因素选择5 个水平，以包封率、载药量以及平均粒径为评价指标，采用 星点设计-效应面法对双环醇脂质体的处方工艺进行优化，得到双环醇脂质体的优化处 方。优化后处方是：大豆磷脂和胆固醇的质量比为10.65:1、大豆磷脂与药物比为 40.27: 1 、水浴温度为47.91℃。平均粒径为101.50 nm。脂质体的平均包封率为33.79%， 平均载药量为0.53%，处方的组成合理、制备工艺稳定。 3.本文进行了双环醇脂质体的药剂学性质、体外质量评价和初步稳定性研究。双环 I 醇脂质体粒子均匀呈类球形，平均粒径为101.50 nm，Zeta 电位为-22.10 mv，体外释 放曲线试验,原料药24h 累积释放率达67.95%，释放曲线符合Peppas-sahlin 方程,双环 醇脂质体24h，累积释放率达91.20%，释放曲线符合Weibull 方程。增大了药物的生物 利用度。本文考察了双环醇脂质体的稳定性，将脂质体置于冰箱中4℃下放置15 天，观 察形态并测其包封率，较稳定。 4.以SD 大鼠为研究对象，对受试制剂双环醇脂质体和参比制剂双环醇溶液剂、市 售双环醇片剂在大鼠体内的药代动力学进行了研究。采用超高效液相-质谱联用技术测 定大鼠血浆中双环醇的含量，采用DAS2.0 药动学软件对结果进行分析处理。实验结果 表明，灌胃给药SD 大鼠相同剂量的受试制剂和参比制剂后，受试制剂和参比制剂