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细 胞 应 激;stress;;细胞应激的概念;细胞应激反应的特点和基本模式;有害刺激/应激原;常见细胞应激的类型;（一）热应激（热休克反应）;1974年，Tissieres采用聚丙烯酰胺凝胶电泳从遭受热休克的果蝇唾液腺中分离出6种新的蛋白质，命名为热休克蛋白。;按照分子量分： Hsp110，Hsp90，Hsp70以及小分子量的Hsps 按生成方式分： 组成型和诱导型 与热应激关系最为密切的是诱导型的Hsp70。;Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd.;HSP的诱导;HSP的诱导与调节;HSP的结构;HSP的功能;已知多种应激原可导致蛋白质变性，使之成为伸展的(unfolded)或错误折叠的(misfolded)多肽链，其疏水区域可重新暴露在外，因而较易形成蛋白质聚集物，对细胞造成严重损伤。 ;HSP response to stress;泛素是一个使蛋白质降解的分子标签。机体在试图清除某些异常蛋白质（如变性蛋白、错误折叠蛋白等）之前，先将这些蛋白质标上泛素标签，然后经蛋白酶体将其降解。 ;;泛素碳端水解酶 ;作为损伤/危险相关分子模式(DAMPs)，通过模式识别受体，引发炎症反应。; 当机体受到损伤时，DAPM从支离破碎的细胞释放出来，这些成分，对于免疫系统来说，作为机体已受到损伤的危险信号。;外源性Hsp的功能;（二）氧化应激（oxidative stress）;◆活性氧(reactive oxygen species， ROS)及自由基;氧自由基的生成;◆体内ROS的清除; 生理状态下，GSH/GSSG维持在高比率，而在氧化应激时，GSH氧化成GSSG，GSH/GSSG比率下降，故可借以评估脂质过氧化损伤情况。 ; 在缺血缺氧、缺血再灌注损伤、化学性放射性损伤、炎症、肿瘤、重金属等病理情况下以及老化等过程中，ROS产生增多，而清除能力不足，结果导致ROS和氧自由基增多。;ROS或自由基;ROS激活的信号转导通路;紫外线、电离辐射、活性氧、细胞因子等 应激原 ? ? Rac, cdc42 Ras PAK/GCK ? MEKK1/2 MEKKs Raf MAPKKK ? SEK1/JNKK MKK3/6 MEK1/2 MAPKK ? SAPK/JNK p38MAPK ERK1/2 MAPK ? c-Jun等 ATF-2 CHOP等 c-Myc等 转录因子 ;鞘磷脂;Smase;Nrf2 -- 参与氧化应激的重要转录因子;;上述信号转导通路能够激活多种转录因子，如Nrf-2、NF-?B、AP-1、ATF-2、NF-IL6等。诱导MnSOD、CAT和GSH-Px等的表达，从而清除ROS，具有特异性细胞保护作用。 NF-?B还能上调多种抗凋亡基因，如Bcl-XL, c-FLIP , cIAPs等的表达，发挥抗凋亡和促细胞存活的作用。;氧化应激也可以诱导细胞凋亡。如激活的JNK可通过激活转录因子AP-1, 上调具有促凋亡作用的基因表达，诱导细胞凋亡。JNK还能通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡。 NF-?B也也可通过上调其具有促凋亡作用的靶蛋白，促进细胞凋亡。 高浓度的ROS可攻击各种细胞成分, 直接造成细胞结构损伤和功能代谢障碍，诱导细胞凋亡或死亡。; 由于在多种应激原（如低氧、基因毒）作用和炎症、缺血再灌流损伤等病理生理过程中都有ROS和自由基的生成增多，而在应激反应中涉及的基因几乎都受细胞氧还状态所影响。因此氧化应激反应是多种细胞应激反应中最中心的通路，参与了缺血再灌流损伤、炎症、肿瘤、衰老以及多种疾病，如帕金森氏病、Alzheimer病、艾滋病、糖尿病血管并发症、心脑血管病等重要疾病的发生和发展过程。;三、低氧性应激(hypoxia stress);细胞反应;低氧感受器;研究背景;缺氧诱导因子;EPO增多： 红细胞生成增多 VEGF增多：血管增生，使氧部位的血液增加 iNOS增多： 血管舒张（NO） GLUT1（glucose transport 1)和糖酵解酶增多 无氧酵解增强 ; （四）内质网应激（endoplasmic reticulum stress）; 内质网应激的主要反应是未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），当各种原因导