槲皮素对体外培养肝细胞胆固醇合成和外流影响.pdfVIP

cholestol are related to upregulation of ABCA1 、ABCG5 、ABCG8 and downregulation of HMG-CoA reductase; Keywords: Quercetin ；human L-02 hepatocyte ；cholesterol systhesis ；transport protein ；HMG-CoA reductase ；ABCA1 ，ABCG5 ，ABCG8 Postgraduate: Zhang Jie (Medicine) Directed by: Prof.Yang Xue-Feng - 7 - 前 言 许多疾病的发生发展与胆固醇的代谢有关。Wolman 病、胆固醇酯储存病 （CESD）等染色体隐性传染病导致肝细胞内包括胆固醇酯、磷脂、类固醇和糖酯 等在内的类脂大量沉积。非酒精性脂肪肝（NAFLD）病理学改变除甘油三酯(TG) 大 量储积外,尚有胆固醇(TC)在肝细胞内的异常沉积。 胆固醇(TC)在肝细胞内的异常沉积与胆固醇的代谢异常有关。胆固醇的代 谢包括胆固醇合成、转化及分泌。机体很多组织都能合成胆固醇，但合成速度和 量以肝脏最多和最快（每日合成 1.0－1.2g）。肝脏是人体内胆固醇合成的重要 器官，血浆内胆固醇约 60 ％－80 ％来自肝脏。胆固醇合成的关键限速酶为 HMG-CoA 还原酶，此酶活性增加可促进胆固醇合成，而活性降低可使胆固醇合成 减少。如何减少肝细胞胆固醇的合成，增加其外向转运一直是研究的热点和难点。 肝细胞中的游离胆固醇可在一些蛋白质的参与下发生胞内移动及出胞，理论 上亦可影响胆道胆固醇分泌。近年来对于引起胆道胆固醇分泌缺陷的Tangier病 中ATP结合体(ATPbinding cassette 1，ABC1)基因突变的研究提示ABC1可能参与 了微管膜胆固醇的分泌。ABCA1 是ATP 结合框转运子(ATP-bindingcassette transporter,ABC) 超家族的成员。ABC在肝脏表达较多，通过水解ATP 转运许多 底物到不同的部位。由于发现ABCA1 基因变异与TD、家族性HDL 缺乏(family HDL deficiency ,FHD) 的发生密切相关,所以ABCA1 的结构、功能、表达调控目前受 到极大的关注。研究表明,ABCA1 在胆固醇逆转运(RCT)、固醇代谢中起着极其重 要的调节作用。ABCA1的主要功能是参与胆固醇逆转运，即将外周组织过多的胆 固醇转移至肝脏代谢的过程。ABCA1可将外周组织细胞内的胆固醇和磷脂转运至 HDL前体apoA1,而这是RCT的第一个限速环节, 因此ABCA1对脂质代谢具有重要影 响。临床研究证实ABCA1基因突变可导致TD和家族性低α脂蛋白血症(FFA), 均表 现为低高密度脂蛋白胆固醇血症和早发冠心病，ABCA1基因的外周组织细胞过度 表达可促进胆固醇和磷脂的外流，增加血浆胆固醇、胆固醇脂等的浓度。胆固醇 逆转运可阻止胆固醇积聚，是防止高胆固醇血症的机制之一。2000年8月Science 再次发表文章报告：增加ABCAI的功能不仅可使巨噬细胞中胆固醇外流增加，提 高胆固醇逆转运，而且可使肠粘膜细胞中的胆固醇分泌增加，胆固醇吸收减少， 认为这也许是一条新的降低血浆胆固醇的途径。 - 8 - 近来从中草药和天然植物中提取有效成分，已成为治疗该类疾病的热点和新 途径。除公认的抗氧化剂普罗布考等西药外，植物提取成分－槲皮素（quercetin） 也正获得越来越多的关注。槲皮素 [3，3’4’，5，7-五羟基黄酮]是天然黄酮 类化合物，广泛存在于多种植物中。许多研究已证实槲皮素有抗增殖、抗氧化、 抗肿瘤、抗炎、抗病毒等药理作用，亦能抗肝纤维化，抑制肝癌细胞的生长，而 且毒副作用小，越来越显示其重要的临床价值。本实验旨在检测槲皮素