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硕士论文 环境光对小鼠体重及肝脂变化的影响 欲，疲乏无力，免疫力差，易患多种疾病；脂肪肝存在着向肝纤维化和肝硬化转 变的可能【刀。 1．1．3 NAFLD的发病机理 NAFLD的发病目前尚不能以单一的机制解释，一般认为它是一种遗传—环 境—代谢应激相关性疾病，最为接受的理论是Day等提出的“二次打击”学说【81。该 学说认为各种原因引起的肝细胞脂肪积聚和脂肪变性作为‘‘初次打击”，使肝脏对 炎症反应和各种损伤因素的易感性增高。而氧化应激和脂质过氧化、炎症性细胞 因子的释放、线粒体功能异常等因素形成“二次打击”。诱导了肝脏炎症反应、肝 细胞变性坏死和肝纤维化、硬化的发生。 第一次打击指各种原因导致的肝脏脂肪蓄积，肝细胞脂肪变性。肥胖可增加 游离脂肪酸(Freefattyacid，FFA)的合成并减少其氧化，另外ILl-DM或胰岛素抵抗 (ⅡU使脂肪组织分解为FFA增加。当脂肪转出甘油三脂(TO)的功能达到饱和时， 过量的FFA就会促使脂肪肝的形成。FFA是高毒性的两性分子，可作为去垢剂损伤 细胞质、线粒体及溶酶膜，还可通过加强肿瘤坏死因子TNF—a等细胞因子毒性，引 起生物膜损伤，导致线粒体肿胀变性及通透性增加，肝细胞变形坏死和炎细胞的浸 润。此外，FFA的增加与CYP-B的高表达和脂质过氧化反应增强有一定联系。研 究表明，血清和肝内FFA增高容易发展为NASH，FFA的增多还与脂肪肝和肝纤维 化有关。 第二次打击由氧化应激所致。氧化应激引起肝细胞膜脂质的过氧化，随后通 过炎症因子及激活星形细胞而启动纤维化。脂质过氧化和自由基的产生也可直接 对肝细胞产生不利影响，导致肝细胞死亡和坏死。上升的胰岛素水平及脂肪酸通 过催化脂质过氧化(通过CYP．p或CYP．叻和抑制脂质中线粒体的氧化对部分损伤 过程也产生影响。NASH患者肝细胞CYP．B水平增加，由增强的脂质过氧化所介导 的氧化应激被认为与脂质过氧化酶的CYP-B或CYP—a活度增强有关，增强的 CYP．a活度可以通过PPAR吨调节，后者在调节肝细胞氧化系统及所有细胞的能量 平衡中起着重要作用。氧化应激控制过氧化物酶，并与自由活性氧族和线粒体、 巨噬细胞、中性细胞、Kuppfer!ltt胞的释放产物有关，而这些产物则超过了肝脏内 在的抗氧化能力。在对患NASH的动物和病人的研究中都可见到线粒体功能障碍 及其所致的ATP生成减少。(ATP的耗竭是由于解偶联蛋白UCP．2的上调所 致)。在这种复杂的环境中个体细胞间的相互作用可以打破平衡，导致无法控制的 氧化应激，从而引起最终的肝损伤。 近年来的研究发现，随着胰岛素抵抗发病率的增高和抗胰岛素抵抗药物对肝 脏脂肪储积的改善，胰岛素抵抗可能才是真正的“第一次打击”【9】。肝脏脂肪储积导 第3页 硕士论文 环境光对小鼠体重及肝腊变化的影响 致胰岛素清除率下降，形成脂肪储积和胰岛素抵抗的恶性循环。胰岛素抵抗主要 通过两个途径导致脂肪在肝细胞内储积脂质过多和高胰岛素血症。胰岛素抵抗导 致血清中游离脂肪酸增多，而肝细胞对脂肪酸的高摄入导致线粒体氧化超载，加重 肝细胞内脂肪酸的储积。高胰岛素血症时糖降解增加，从而增加脂肪酸的合成，使 甘油三酯储积增加。 1．1．4脂肪肝动物模型 现在人们对脂肪变性和脂肪性肝炎的发病机理还有很多不清楚的地方f枷， 但是动物模型的研究可以为人们的研究提供一些新的思路。许多文献介绍了不同 的啮齿类动物肝脏的脂肪变性的组织学特征，但是真正的脂肪性肝炎的特征：充 满脂肪的泡状肝细胞、炎症细胞，却很少被提到【l”。现在还没有一个动物模型能 包括人类NAFLD的l|函床症状表现，而肝脏纤维化和脂肪性肝炎模型的不足已经 严重影响了这一领域的研究进展。 NAFLD动物模型的研究现在发展成两个方面：自发性NAFLD和因基因缺 陷陷后天获得NAFLD。前者是由先天基因缺陷诱导的，后者是通过饮食或者药 物进行诱导的。现在研究中主要使用瘦素基因缺陷型(ob／ob)、瘦素抵抗型(db／db) 和MCD饲料导致病变的动物模型。但是这些动物模型的致病原因跟人的致病原 因有着明显豹区别，这就会让人怀疑在这些动物上做出的研究成果是否是适用于 人类【I羽。下面就此分别分析一下在文献中经常使用几种动物模型。 1．1．4．1增加脂肪酸