08.抗肿瘤剂 - 烷化剂.ppt

环磷酰胺的注射剂为什么配成粉针剂且溶解后需立即使用？ 案 例 分 析 分析：环磷酰胺的水溶液不稳定，磷酰胺基易水解，形成水中不溶物而产生沉淀，加热更易分解，失去生物烷化作用，故需制成粉针剂，临用前新鲜配制，溶解后短期内使用。 3.4 环磷酰胺的合成 本品的无水物为油状物，在丙酮中与水反应生成水合物而结晶析出 3.芳香氮芥----环磷酰胺 3.5 代谢途径 3.芳香氮芥----环磷酰胺 3.6 选择性 在正常组织中 –进行酶催化反应生成无毒化合物 --肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶 具较强的烷基化能力 –游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子 –负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上 –降低磷酰基对氮原子的吸电子作用 3.芳香氮芥----环磷酰胺 用途：抗瘤谱较广 用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。 长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏。 妇女可致闭经,卵巢纤维化或致畸胎。 膀胱毒性源于丙烯醛。 3.7 用途及不良反应 3.芳香氮芥----环磷酰胺 不良反应：毒性较其他氮芥类药物小 化学名：1，1′，1″-硫次膦基三氮丙啶 二、乙撑亚胺类--塞替派 鉴别反应 本品水溶液与硝酸共热后，加入钼试剂产生黄色沉淀，放置后变绿色。 本品水溶液与硝酸及高锰酸钾作用，再加入氯化钡试剂产生沉淀。 1.塞替派的性质 2.吸收与代谢 在肝脏中被肝P450酶系代谢生成替派，发挥作用。 该药对酸不稳定，遇酸亚乙基胺环易破裂，在胃肠道吸收较差，不能口服，须通过静脉注射给药。 卵巢癌 乳腺癌 膀胱癌首选 消化道癌 3.用途 三、亚硝基脲类　 卡莫司汀 洛莫司汀　　 司莫司汀 均具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。 β-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。 亚硝基脲类---卡莫司汀 化学名：1，3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲， 又名：卡氯芥，BCNU 1.卡莫司汀结构特点 亚硝基脲类 β-氯乙基亚硝基脲 2.卡莫司汀的性质 在生理pH环境下易发生分解 2 脲的结构，酸性和碱性溶液中相当不稳定，易发生分解， 放出氮气和二氧化碳。 3 1 --生成亲核性试剂与使DNA组分发生烷基化 --达到治疗的作用 3.亚硝基脲的作用机制 脑瘤. 转移性脑瘤 其他中枢神经系统肿瘤 恶性淋巴瘤. 4.亚硝基脲的用途 5.同类药物 对肺癌及转移性肿瘤疗效优于卡莫司汀 抗肿瘤疗效优于卡莫司汀，毒性低。 选择性提高，副作用下降，对胰小岛细胞癌有独特疗效。 洛莫司汀 司莫司汀 链佐星 化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 又称为马利兰 四、磺酸酯类----白消安 1. 结构特点 非氮芥类的烷化剂 4个次甲基的双甲磺酸酯 2. 作用机制 与氨基酸、蛋白质中的-SH反应，从分子中去除S原子 2 与DNA分子中的鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联 3 1 双功能烷化剂 鉴别反应 2 水解性 1 ■碱性条件下，水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。 3. 白消安理化性质 ■水解液遇氯化钡试剂可产生白色钡盐沉淀。 用途： 不良反应： 3. 用途及不良反应 治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗 消化道反应及骨髓抑制 五、 金属铂配合物 一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇与氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。 治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。 顺铂 顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。 微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解与转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液（生理盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。 作用机制： 顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用) 卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 生化性质、抗肿瘤活性与抗瘤谱与顺铂类似。 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 仍需静脉注射给药。 奥沙利铂 第三代新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市