抗高血压药物的分子药理学.docxVIP

降压药的分子药理复习要点：?第一线降压药的代表药物及其降压的分子机制。?抗高血压药物的发展及趋势。高血压定义： 一种以动脉血压升高为特征，可伴有心脏、血管、脑与肾等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。注：高血压是指体循环动脉收缩期与（或）舒张期血压持续增高，一般指非同日三次测量血压，当收缩压≥140mmHg与（或）舒张压≤ 90mmHg，高血压诊断即可成立。?Antihypertensive Drugs?概念：凡能降低血压而用于高血压治疗的药物称为抗高血压药(antihypertensive drugs)。抗高血压药物的分类?1. 利尿药 如氢氯噻嗪等。?2. 交感神经抑制药?① 中枢性降压药 如可乐定、莫索尼定等。?② 神经节拮抗药 如樟磺咪芬等。?③ 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 如利血平、胍乙啶等。?④ 肾上腺素受体拮抗药 如普萘洛尔等。?3. 肾素－血管紧张素系统抑制药?① 血管紧张素转化酶抑制药 如卡托普利等。?② 血管紧张素II受体拮抗药 如氯沙坦等。?③ 肾素抑制药 如雷米克林等。?4. 钙通道阻滞药 如硝苯地平等。?5. 血管扩张药 如肼屈嗪与硝普钠等。?6. 钾通道开放剂?目前，国内外应用广泛或称为第一线抗高血压药物的是利尿降压药、钙通道阻滞药、β受体拮抗药与肾素-血管紧张素系统药物（血管紧张素转化酶抑制药或受体拮抗药等四大类药物。一、利尿剂降压作用机制1.用药初期，排钠利尿造成体内钠水负平衡，使细胞外液与血容量减少，从而使心输出量减少与血压下降。2.长期使用，可降低外周血管阻力，机制是持续地降低体内Na+及降低细胞外液容量，平滑肌细胞内Na+ 浓度降低可通过Na+—Ca2+交换机制导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。诱导动脉壁产生扩血管物质如缓激肽与前列腺素。3.过量摄入NaCl能使利尿药减弱，限制NaCl摄入则是其增效，证明排钠是利尿药的主要降压机制。二、钙通道阻滞剂 国际药理学联合会根据药物的作用部位，将作用于电压依赖性钙通道的药物分为三类： I类: 作用于L型钙通道，结合部位在α1亚单位， II类：选择性作用于其他电压依赖性钙通道的药物，如氟桂利嗪，防风已碱。III类：非选择性通道调节物，如普尼拉明。用于抗高血压治疗的钙通道阻滞药主要有3类：1.苯烷胺类结合位点：维拉帕米，加洛帕米；2.1，4二氢吡啶类结合位点：硝苯地平，尼卡地平，尼群地平；3.硫苯卓类结合位点：地尔硫卓L亚型由五个亚基肽链组成，证明α1亚基是功能性亚单位，可引起电位依赖性的Ca2+内流，并具有各种钙通道阻滞剂的结合点。α1亚基具有二级结构，由4个区段组成，每个区段含有6个跨膜疏水片断，这些疏水片断着床于胞浆膜。其中第4个跨膜的疏水片断含有带正电荷的精氨酸。?二氢吡啶类(DHP, 硝苯地平)药物作用于细胞外侧，其结合位点主要在III域S6及其胞外侧，也结合于IV域S6及其胞外侧。? 苯烷胺类（PPA, 维拉帕米)药物作用于细胞内侧，其结合位点主要在IV域S6及其胞内侧III域S6及其胞外侧，也结合于IV域S6及其外侧。? 硫氮卓酮类（DTZ,地尔硫卓）药物作用于IV域S5-S6小袢的胞膜外侧部分。?以上钙拮抗剂与钙通道结合后，引起钙通道蛋白质构象变化，从而阻滞Ca2+内流。这三类药物都选择性地作用于电压依赖性L型钙通道，但结合的部位不同，故其药理学特性、临床应用不尽相同。降压机制1、对血管的作用 钙通道阻滞剂通过阻断血管平滑肌细胞膜上钙通道而减少Ca2＋内流，从而减少细胞内Ca2＋含量而促使血管平滑肌舒张，尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显，致使外周血管阻力降低，使血压下降。2、对心脏的作用钙通道阻滞剂通过阻断心肌细胞膜上钙通道而减少Ca2＋内流，降低胞浆内Ca2＋含量，故心肌收缩力相应减弱而呈现负性肌力作用，另外，钙通道阻滞剂兼有负性频率作用与负性传导作用。三、β-受体阻断药β-受体阻断药的特点：化学结构的相似性选择性 部分激动活性（内在拟交感活性，PPA）膜稳定作用β-受体阻断药的分类?根据受体亚型的选择性与PPA为纲：?1类 β1-与β2-受体阻断药 （非选择性β-受体阻断药,第一代 ）?1A类：无部分激动剂活性的β1-与β2-受体阻断药，PP与噻吗洛尔。?1B类：有部分激动剂活性的β1-与β2-受体阻断药，吲哚洛尔。?2类 β1-受体阻断药 (心脏选择性β-受体阻断药,第二代 ) ?2A类：无部分激动剂活性的β1-受体阻断药，阿替洛尔与美托洛尔。2B类：有部分激动剂活性的β1-受体阻断药，塞利洛尔。?3类 α-，β-受体阻断药，拉贝洛尔。 ?原则：凡是1类药，对β1-受体阻断药皆无选择性；凡2类药对β1-受体阻断药皆有选择性；3类药则兼具α-，β