乙酰胆碱酯酶抑制剂的合成、表征及活性的的分析研究.pdf

摘要 老年性痴呆(Alzheimer’S 知功能明显减退，且伴有严重的行为异常，如：易怒、焦虑、沮丧、不 辩方向、不安等。AD是一种渐次性疾病，即病人在患病初期症状较轻微， 慢慢地各种症状会越来越严重，直至丧失处理日常行为的能力。 乙酰胆碱酯酶(ACHE)是与突触体相关联的一种蛋白酶，可促进神 经递质乙酰胆碱(ACh)在胆碱能突触体中水解并释放出胆碱，而乙酰胆 碱是脑中枢神经信使物，它参与信息加工，在学习和记忆过程中起重要 作用，正因此，乙酰胆碱酯酶已成为设计与机理相关的抑制剂的目标酶。 近年来，基于“胆碱能假说”，人们将大量的研究集中于寻找高效的、有 选择性的AChE抑制剂，从而提高中枢神经系统中蝇碱受体和尼古丁受体 处的乙酰胆碱水平。在最初寻找具有强生物活性的AChE抑制剂过程中， 出抗沮丧的特点且具有类胆碱的功能，鼠体内给药(30mg／kg)后，可明 显增加海马(38％)和纹状体(60％)的乙酰胆碱，体外实验表明，对均 (IC。=lTuM)，这促使我们围绕此物质寻找效能更好的AChE抑制剂。 就此目的我们做了大量的研究，现将本文所做的主要工作概括如下： 1．我们以化合物minaprine中的哒嗪环为主要结构单元，并用联苯 摘要 胺取代其3位上的氨基，从而合成两种新型的3一联苯氨基哒嗪化合物： 3一联苯氨基一6一(4一羟基一苯基)哒嗪和3一联苯氨基一6一(4一甲氧基一苯基) 哒嗪。但在合成R=OH的哒嗉类化合物时，第一步反应就得不到预期物， 可能是羟基太活泼。因为时问关系，故未对其原因进一步研究。而在合 成R=OCH。的哒嗪类化合物时，由于第三步产物与过量的联苯氨极性相 似，分离困难，我们始终未得到其最终产物。随后，我们用元素分析、 1H核磁共振谱以及红外光谱对所合成的第二步物质(3-氯～6一(4一甲氧基一 苯基)一哒嗪)进行了表征。结果表明，此物质与预计物相同。 2．我们用传统的E1iman分光光度法，以乙酰硫代胆碱碘化物为底 合成的3一氯一6一(4一I。『1氧基一苯基)一哒嗪做酶抑制剂时，对电鳗AChE活性 的影响情况，以抑制％一log[抑制剂]作图，从而求出，它抑制AChE的 uM)相比，可以看出：我们所合成的抑制剂，对电鳗AChE的抑制作用要 强得多。 3．我们通过所合成的抑制剂对电鳗AChE抑制作用的动力学分析， 争性可逆抑制。并且由图中直线分别与纵轴和横轴的截距，我们还可以 求出上述抑制剂的最大表观反应速度Vmaxapp和表观米氏常数Kmapp。 关键词：老年性痴呆：乙酰肌碱酯酶：抑制剂：抑制能力；动力学。 ABSTRACT ABSTRACT Alzheimer’S Dr．AloisAlzheimerin1 Disease，discovered by 907，is describedasa ofthecentralnervous degenerative system(CNS)．ADpatients exhibit markeddeclinein andseverebehavioral cognitiveability abnormalitiessuchas and restlessness．ADisa onsetofthedisease progressivedisease，i．e．the may showmild butthese willsoonerorlaterbecomemore symptorms