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Bmi-1基因调控造血干细胞自我更新探究进展 　【摘要】 造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）的自我更新维持每天血细胞数量，Bmi-1基因属Polycomb(PcG) 基因家族成员。最近研究表明，Bmi-1在调控正常和白血病干细胞的自我更新中起重要作用，本文就Bmi-1的结构，功能和在造血干细胞的自我更新中的作用作一简要综述。 【关键词】 造血干细胞 　　Regulatory Effects of Bmi-1 Gene on Self-renewal of Hematopietic Stem Cells —— Review 　　Abstract　Self-renewal of hematopoietic stem cells is vital for the sustained daily production of blood cells.The Bmi-1 gene is a putative oncogene belonging to the Polycomb group family. Recent studies have shown that the Polycomb-group gene Bmi-1 is indispensable for regulation of self-renewal of normal and leukemic stem cells.The research progress on structure and function of Bmi-1 gene，and its role in self-renewal of hematopoietic stem cells was reviewed. 　　Key words Hematopietic Stem Cell; Self-renewal; Bmi-1 gene Bmi-1基因是荷兰癌症中心1991年在癌细胞中发现的，它具有阻抑子(repressor) 的功能，可以阻断细胞周期中的两种关键抑制蛋白［1］，因此认为它是一个癌基因。近年来发现，它在正常和白血病干细胞（HSC）的自我更新中起重要作用［2，3］，本文就Bmi-1的结构，功能和在造血干细胞的自我更新中的作用作一简要综述。 　　Bmi-1基因的结构 　　Bmi-1基因(B cell-specific MLV integration site-1)的表达产物为鼠类淋巴瘤滤过性病毒（bmi-1）致癌基因同源体。该基因克隆和定位在染色体10p13，其共有959个腺嘌呤、591个胞嘧啶、678个鸟嘌呤和975个胸腺嘧啶。该基因突变能与Myc致癌基因一起产生作用，引起B细胞性非霍奇金淋巴瘤。Bmi-1基因属Polycomb(PcG) 基因家族成员，Polycomb是一个在机体发育过程中控制基因活性的基因家族，Polycomb家族基因在非性染色体基因的沉寂中发挥作用，而非性染色体基因的静默机制目前仍然在探解中。Polycomb家族包括RAE28，Bmi-1和EZH2等，调节染色质的改造，充当转录抑制物并与正常干细胞功能和癌干细胞有关［4，5］。Bmi-1蛋白作为转录抑制因子能保持靶基因特异的稳定抑制状态，为发育所必需。研究发现93%鼠和90%人的cDNA同源开放阅读框编码324个氨基酸的蛋白质，根据氨基酸序列推测95%和94%的鼠和人同源。预测鼠BMI-1蛋白藏有一个新的锌指结构和一个螺旋-转角-螺旋结构，同时证明Bmi-1除脑以外的正常组织均有表达［6］。 　　Bmi-1的作用和功能 　　Bmi-1维持正常及白血病干细胞的自我更新 　　Bmi-1敲除（knockout） (Bmi-1-/-) 小鼠在胚胎期 (胎肝) HSC 数量正常，但小鼠出生后，骨髓HSC数量迅速下降，体外培养二次集落形成明显减少，移植Bmi-1-/-小鼠骨髓给同基因受体小鼠只能短暂支持造血，没有观测到成年期HSC的自我更新，标志着Bmi-1-/-小鼠造血干细胞存在自身缺陷。研究结果显示，缺乏Bmi-1 的造血干细胞不能持续到成年期［2］。增加Bmi-1的表达能促进HSC自我更新，Bmi-1表达能增强HSC的对称分裂并通过干细胞分裂调高遗传概率。重新转染Bmi-1能导致体内祖细胞多种潜能的扩增并使HSC在体内再植入能力显著增加; 因此Bmi-1是HSC自我更新的一个中心角色［7，8］。通过体外转化Bmi-1-/-小鼠HSC或造血祖细胞形成的急性髓细胞性白血病(AML)祖细胞体外培养时生长停滞迅速发生，分化、凋亡和体内致白血病能力消失［3］。 因此，Bmi-1基因对小鼠白血病形成不是必需的，但对维持白血病干/祖细胞的自我更新和体内致白血病能力有决定性作用。 　　Bmi-1基因与抑癌基因I