MMP-9基因多态性及胃肠道肿瘤发生发展中作用探究进展.docVIP

MMP-9基因多态性及胃肠道肿瘤发生发展中作用探究进展 　【摘要】 　　基质金属蛋白酶9 (Matrix Metalloproteinase-9,MMP-9)是基质金属蛋白酶家族成员之一，其基因多态性在肿瘤发生发展过程中起重要作用。本文就其在胃肠道肿瘤易感性，转移和侵袭中的作用，以及患者预后做一综述。 【关键词】 MMP-9；基因多态性；胃肠道肿瘤 　　MMP-9又称明胶酶B，是一类含有钙和锌离子的水解蛋白酶，在细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）代谢调节中起重要作用。其作用的底物多种多样，包括明胶、弹性蛋白、IV 型胶原、V型胶原和黏结蛋白等。在生理条件下MMP-9的活性受到严格调控，以酶原形式从细胞内分泌到细胞外后经一系列酶解过程被激活，但在血管或组织重构过程中活性明显上调［1］。 　　人类基因组中目前尚未发现MMP-9缺陷，但发现MMP-9基因有多个多态性位点［1］。MMP-9基因表达可能与胃肠道肿瘤生物学行为密切相关。MMP-9基因多态性有可能通过导致酶活性或功能的改变，进而影响个体对癌症的易感性、侵袭和转移、预后等。因此，进一步探讨MMP-9基因多态性与胃肠肿瘤发生发展关系的作用，对胃肠道肿瘤的诊断、治疗及预后具有重要意义。 　　1MMP-9基因多态性及MMP-9基因表达 　　1.1MMP-9基因多态性单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms，SNPs)是基因多态性中最常见的形式，SNPs在人群中的频率大于1％，基因结构性的改变会对转录功能产生实质性影响，导致相应蛋白产物改变，因此SNPs的研究对筛选和保护肿瘤易感人群具有十分重要的意义。MMP-9基因有C-1562T、R279Q、P574R、R668Q等若干SNPs位点，并且这些多态性位点可能通过调控基因转录或蛋白表达水平而影响胃癌、结直肠癌等肿瘤的发生、发展和转移［ 2-4］。 　　1.2MMP-9基因多态性对MMP-9基因表达的影响MMP-9以酶原形式分泌到细胞外，通过纤维蛋白溶酶依赖及非依赖性两种途径介导水解去除前肽区激活，选择性地与ECM成分结合。MMP-9的调节主要通过基因转录、酶原激活及MMP-9的生理性抑制物(TIMP)3个水平实现。许多细胞因子如：白介素1(IL1)、血小板衍化生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNFα)可刺激MMP-9基因的表达。而转移生长因子β（TGFβ）、α2巨球蛋白、肝素、皮质类固醇等则可抑制MMP的合成。通过上述环节间的相互作用，对维持人体MMP9的稳态具有重要的作用［5］。 　　1.2.1非编码区单核苷酸多态性启动子区已发现在MMP-9 基因中存在多个序列变异，其关于C1562T 多态位点的研究报道较多。MMP-9 C1562T 是MMP-9 基因转录启动子上游1562处C被T取代。而包含此多态性位点的9 bp序列GCGCAC/TGCC(-1567 →-1559) 是一个重要的调控元件，可能是转录抑制蛋白的结合位点。当C→T 后,DNA蛋白的相互作用被消除，从而影响基因转录，产生出低活性(C/C) 和高活性(C/T、T/T)的启动子基因型。体外转载实验及血浆MMP-9 含量的测定均证明了这一点［6］。 　　1.2.2编码区单多核苷酸态性R279Q位于纤维连接素样区，P574R，R668Q位于血红结合蛋白样区，如图1所示。这三个多态性位点为研究相对较多的位点，但关于其是否会影响MMP-9的转录以及含量还未有明确的报道。 　　1.3MMP-9基因在胃肠道肿瘤中的表达雒洪志［7］等人，采用Real-Time RT-PCR、免疫组化、计算机图像分析方法定量检测200 对结肠癌和正常结肠组织中MMP-9 mRNA 和蛋白水平的表达，分析其与临床病理特征的关系。发现，在结肠癌组织中的MMP-9 mRNA 表达水平明显高于正常结肠组（P=0.001），MMP-9 mRNA 表达水平与Dukes 分期（r＝0.98，P＝0.000），淋巴结转移（r=0.69，P＝0.000）及组织学分化程度（r =-0.724，P=0.015）相关。MMP-9蛋白在结肠癌中的免疫组织化学染色强度(1.96±0.10)高于正常结肠组织(1.21±0.20，P=0.003)。MMP-9蛋白表达水平与Dukes 分期（r=0.857，P＝0.025）及淋巴结转移（r=0.661，P＝0.000）相关。说明，MMP-9在结肠癌中的表达明显升高。 　　2MMP-9基因多态性与胃肠道肿瘤相关性 　　2.1MMP-9基因多态性与胃肠道肿瘤易感性研究发现［7,8］，胃肠道肿瘤患者MMP-9水平明显升高，其升高对胃肠道肿瘤的发生具有重要