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PPARs及RAAS关系探究进展 　 作者：柳威 蔡晓月 王子旭 田维 王威 【摘要】 过氧化物酶体增殖物激活受体是激活配体转录因子，它属于核受体超家族。三个PPAR亚型已被克隆:PPAR-α，PPAR-β/δ和PPAR-γ。最近的研究显示，PPAR-α和PPAR-γ能够调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统。PPAR主要通过调节转录RAAS中的肾素、血管紧张素、血管紧张素受体和醛固酮来实现对血压的调节。在高血压的治疗中，阻断RAAS是重要的治疗措施。本文介绍了目前PPAR在RAAS中的转录控制作用，以及PPAR激动剂在治疗由RAAS诱导的高血压中的应用。 【关键词】 高血压 过氧化物酶体增殖物激活受体 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）属于核受体家族。PPAR包含PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ3个亚型。其中，PPAR-α存在于肝、肾、小肠、心脏和骨骼肌，主要调节脂质代谢。PPAR-β存在于大脑、脂肪组织和皮肤[1]，主要调节脂肪酸的氧化，从而降低血脂和改善肥胖[2]。PPAR-γ主要存在于脂肪组织，调节脂肪细胞分化与促进脂质和能量储存[3]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）内部存在一种蛋白水解级联反应，是调节血压的一个重要系统。目前对RAAS的认识如下：(1)RAAS经典代谢途径：肾素是一种水解蛋白酶，由肾脏入球小动脉的球旁细胞合成，它直接作用于肝脏所分泌的血管紧张素原，使血管紧张素原转变成血管紧张素Ⅰ。血管紧张素Ⅰ在正常血浆浓度下无生理活性，经过肺、肾等脏器时，在血管紧张素转换酶的作用下，形成血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ可经酶作用，转化为血管紧张素Ⅲ。血管紧张素Ⅱ具有很高的生物活性，有强烈的收缩血管作用，而且可通过刺激肾上腺皮质球状带，促使醛固酮分泌，潴留水钠，刺激交感神经节增加去甲肾上腺素分泌，增加交感神经递质和提高特异性受体的活性等，使血压升高。它还可反馈性地抑制肾脏分泌肾素和刺激肾脏分泌前列腺素，使血压保持在正常水平。(2) 局部组织性RAAS作用：目前已发现几乎所有组织细胞如心脏、血管、脑、肾脏、肺脏、肝脏、肾上腺、卵巢、睾丸和脂肪等均具备上述RAAS中的各种成分，在细胞中通过自分泌、旁分泌和胞分泌各自在其组织细胞发挥作用。对RAAS的各个环节进行阻断，抑制蛋白水解级联反应，是治疗高血压的重要策略。目前，PPAR-α、PPAR-γ已被证实能够调节RAAS，在高血压的治疗中具有很好的发展前景[4]。本文就最近几年PPAR对RAAS的调节作用以及PPAR激动剂在治疗高血压中的应用做一简单综述。 一、PPARs和肾素 一些动物实验已经证实了PPAR-α调控肾素的表达。通过转基因使肝脏的PPAR-α恢复表达，就会出现血浆肾素活性增加、血压上升、交感神经活性增强、肾脏钠潴留。用PPAR-α缺乏的Tsukuba高血压大鼠（Tsukuba hypertensive mice， THM）实验，就能证明这一点[5]。PPAR-α不足的THM的血浆肾素浓度降低，进而减少高血压和心肌肥大的发病率[6]。Karen M. Tordjman认为PPAR-α的缺乏与高血压发生机制中的肾素很有关系。实验已证实，THM/PPARKO大鼠的肾素降低了一半[5]。此外，PPAR-α调节肾素基因转录的潜在作用也已经被证实[7、8]。但是目前，PPAR-α对肾素的调节机制还不十分清楚。 PPAR-γ能够降低动物模型血压，在人类的研究中也取得了相同的效果。PPAR-γ可作用在肾素的Pal3序列。PPAR-γ激动剂能刺激肾素基因在球旁细胞的表达，而球旁细胞是分泌肾素的主要部位[9]。PPAR-γ通过与PPAR密切相关的反应元件即PPRE来调节鼠的肾素基因表达。敲除PPAR-γ会刺激PPRE的转录。PPAR-γ的不足会刺激老鼠肾素的表达上调。因此在球旁细胞，PPAR-γ似乎是一种很有关系的转录因子，能够控制肾素基因的表达[10]。Todorov等人认为PPAR-γ刺激肾素的表达。从药理学角度，PPAR-γ激动剂刺激肾素基因表达是在Calu-6细胞[9]。在一个小范围的研究中，PPAR-γ激动剂匹格列酮已经被证实能降低人的血浆肾素水平[11]。虽然PPAR-γ调控肾素基因转录已经被证实，但是PPAR-γ配体介导的肾素表达潜在的治疗效益还有待进一步评估。 二、PPARs和血管紧张素原(AGT) PPAR-α对血管紧张素原的转录有积极的调节作用。血管紧张素原的启动子能被PPAR-α/RXR 异二聚体激活。PPAR-α配体苯扎贝特也能在HeLa细胞激活血管紧张素原启动子[12]。Ricote M进一步研究证明PPAR-α/RXR能增强血管紧张素原启动子的活性，可以导致高血压的发