PPARs配体探究进展.docVIP

PPARs配体探究进展 　【摘要】 ：中医药对PPAR相关疾病如糖尿病、动脉硬化、高脂血症等有良好疗效，随着PPAR配体技术的发展，不断发现某些中药也具有PPAR配体的激活作用。 【关键词】 PPAR；配体；激动剂；II糖尿病 　　过氧化体增殖物激活型受体(peroxisome proliferators activated receptors，PPARs)，是一类控制多种细胞和代谢过程的转录因子。PPARs 的配体种类繁多,结构多样,对糖脂代谢方面的疾病有很好的疗效，已成为代谢性疾病的重要治疗靶标。本文主要介绍PPARs配体的研究进展，包括植物化学方面的研究报道。 　　1 PPARs的表达及调控的靶基因 PPARs的3种亚型中均有一个高度保守的DNA结合域(DBD)，可特异结合靶基因上的PPRE；还有一个含保守性较差的配体结合域(LBD)。LBD中有一个Y型的疏水袋，PPARβ的配体袋内较狭窄，因此一些相对较大的PPARα、γ配体不能与之结合；由于构成LBD的氨基酸的种类不同，PPARα的LBD为亲脂，PPARγ的较亲水，故饱和脂肪酸易于和PPARα结合，而亲水的不饱和脂肪酸则是PPARγ良好的配体。PPARα主要分布在肝、肾、肌肉等代谢活性较高的组织，调控一大类参与脂类分解的基因，如脂肪酸转运蛋白（FATP）、脂肪酸转位酶（FAT/CD36），以及脂蛋白脂肪酶（LPL）等。PPARβ缺乏选择性配体，几乎在所有的哺乳动物在组织中表达，PPARβ增强脂肪酸的代谢，对脂代谢和能量平衡有调节作用，并与骨代谢、脑发育等相关。由于启动子和拼接方式不同PPARγ的mRNA可以分为γ1、γ2、γ3三个亚型，γ1与γ3的翻译产物相同。PPARγ高表达于脂肪组织中，它调控的靶基因众多，尤其在脂肪细胞分化期，多种脂代谢相关的基因如FATP、FAT/CD36、TNFα等都是受PPARγ调控的靶基因。PPARγ与肌肉组织LPL、肉碱棕榈酰转移酶CPT－1的表达密切性相关，能提高胰岛素敏感性、增强脂肪组织及骨骼肌葡萄糖贮运的作用。此外PPARγ在巨噬细胞、肿癌细胞等多种细胞的分化、增值中发挥重要作用，调控一些与凋亡、肿瘤有关的基因如cmyc、cfos、cHaras。 　　2 PPARs的配体 　　2.1 PPARα的配体 　　PPARα能被大多数的脂肪酸激活，与花生四烯酸、亚油酸的亲和力极高。氯贝特、苯扎贝特等贝特类药物是最先发现的PPARα合成配体，现已经证实，当它们在体内代谢后成为苯氧芳酸类衍生物，可以同时激活PPARα、PPARγ，只是对前者的亲和力强10多倍。 　　2.2 PPARβ的配体 　　多不饱和脂肪酸及其衍生物与PPARβ结合力较弱，但前列腺素A1和D2对PPARβ有一定的选择性。目前发现PPARβ激动剂GW50156可提高肥胖的恒河猴HDL－C的水平，降低2型糖尿病动物模型血糖、血脂，改善胰岛素抵抗，也可通过促进骨骼肌中增强脂代谢和线粒体解偶联的基因表达,增强骨骼肌脂肪酸的β氧化，从而增加能量消耗［1］。 　　2.3 PPARγ的天然配体和合成配体 　　前列腺素D2的代谢产物15－dPGJ2是第一个被发现的强效PPARγ天然配体，亚油酸的代谢物9羟十八碳二烯酸、LDL的氧化物、十六烷基壬二酸基卵磷脂也是极强的天然PPARγ激动剂。 　　3 PPAR多重激动剂 　　3.1 PPARα/γ激动剂 　　有明显降血糖效果,但对于脂类代谢影响较小；而贝特类PPARα激动剂的降脂效果好但不能降低高血糖。这些单一激动剂不同程度存在着水肿、体重增加、肝肾损害等毒副作用。因此众多制药公司纷纷研发PPAR双重激动剂，期望这种兼有PPARα和PPARγ单一激动剂的药物能更好的互为补充，调整糖脂代谢，预防动脉硬化的作用。 　　3.2 PPARβ/γ双重激动剂 　　由于对PPARβ的内源性配体知之较少，以PPARβ作为靶标的药物研究还不十分成熟。已有证据表明GW501516是PPARβ的激动剂，它与PPARβ的结合力较PPAR的其他亚型高1000倍以上［2］。在此基础上已开发一种新PPARβ/γ的双重激动剂d23，实验证明它可以降低血浆中的葡萄糖和血清中TG的水平,升高HDLC的浓度［3］。 　　　4 药用植物化学中的PPAR配体 　　4.1 国外药用植物中PPAR配体的发现 　　实验表明白藜芦醇在小鼠肾脏内皮细胞株、血管内皮细胞、淋巴瘤U937细胞中均呈剂量依赖性地活化PPARγ［4］。Cyclin D1是细胞周期G1期的重要调节因子，白藜芦醇能部分的通过激活PPARγ抑制Cyclin D1的表达，从而使胃癌SGC7901细胞停留在G1期，抑制其增殖。PGC1 alpha（PPAR gamma Coacticator1