TGFβ-Smads信号转导途径及肿瘤关.docVIP

TGFβ/Smads信号转导途径及肿瘤关 　【关键词】 转化生长因子β;Smads;肿瘤 转化生长因子β（TGFβ）超家族生长分化因子是一种具有多功能生物学活性的细胞因子，在调节细胞的生长、分化、凋亡、黏附、细胞外基质合成与沉积、胚胎发生和组织修复、炎症反应及纤维化中起着重要的作用［1］。Smads蛋白是TGFβ唯一的作用底物，能将TGFβ信号从细胞外传递到细胞核的中介分子，是该信号通路中的关键步骤。本文对TGFβ/Smads信号转导途径与肿瘤的关系作如下综述。 1 TGFβ超家族及其受体 1.1 TGFβ超家族结构特征 TGFβ超家族包含许多结构上相关的多肽段生长因子，包括：TGFβ亚型、激动子/抑制子（activins/inhins）、骨形态发生蛋白（Bone morphgenetic protein, BMPs）、苗勒抑制素（Mullerrian inhibiting substance, MIS）等。TGFβ有5种异构体形式，哺乳动物体内只有TGFβ1～3 3种形式，它由一个成熟的TGFβ和N末端前体残基（又称为潜态相关蛋白，LAP）组成［2］。在高尔基体内经内源性蛋白酶裂解，释放出一个大约110～140个氨基酸的成熟多肽［2,3］。每个成熟单位亚单位内有7个高度保守的半胱氨酸残基，其中6个残基形成3个分子内二硫键，使其具有“半胱氨酸”结构，2个二硫键形成环状结构，第3个二硫键穿过其中，最后一个形成半胱氨酸残基链间二硫键，将两个单体联结成具有生物活性的二聚体［4］。根据结构中是否含有与TGFβ1相同的7个半胱氨酸残基，TGFβ超家族可分为密切相关组和疏水组相关组及一些分类不明者。 1.2 TGFβ受体 现已发现4种TGFβ的受体，但只有I 、II型受体是TGFβ/Smads信号转导的必须分子。TGFβⅠ型受体（TβRI）和TGFβⅡ型受体（TβRII）的相对分子质量分别为53×103和75×103，它们都有一跨膜片段，外端暴露于细胞膜外，内段插在胞质中。胞质内区域有丝氨酸/苏氨酸激酶的结构域，TβRI各激酶的结构间氨基酸同源性较高，而TβRII各激酶结构域间同源性小于40%。TβRI在细胞外区有半胱氨酸间隔区和富含丝氨酸、甘氨酸的片段，该片段与激酶结构的N末端相邻，在TGFβ/Smads的信号转导过程中，TβRI和TβRII两者相互依赖、相互作用，协同转导信号。TβRII可以在无配体结合的情况下，受体发生自体磷酸化，即非配体依赖性自体磷酸化激活，这是TβRII的丝氨酸/苏氨酸激酶系统启动、激活的特点，TβRI可识别与TβRII结合的配体，三者形成稳定的三体复合结构。TβRII复合物在征募TβRI的过程中，由于TβRII的构象作用，致使TβRI的丝氨酸/苏氨酸残基发生磷酸化，磷酸化反应发生在TβRI的GS结构域内。TβRII激酶结构域或TβRI的GS结构域发生氨基酸突变都不能使TβRI磷酸化，也不能进行信号传递。TβRII自体磷酸化后与配体结合使TβFI磷酸化，TβRI在把信号传递给TGFβ反应的下游底物［5］。 2 Smads蛋白家族 Smads蛋白家族是TGFβ/Smsds信号通路中重要成员，包括Smads 1～9,它们都存在于胞质中，作用是将TGFβ/Smads信号转导入核内并参与TGFβ靶基因的调节，根据Smads蛋白家族的功能将其分为3类：第1类为受体调节型Smads,包括Smad1～3、5、8,其结构由N端的MH1区、C端的MH2区和两者间连接区组成，在C区还含有SSXS结构，后两个丝氨酸可被I型受体直接磷酸化。RSmads根据功能可分为BMP激活的Smad 1、5、8和TGFβ激活的Smad 2、3两类。RSmadsMIII区的作用主要是抑制MH2区，直接结合DNA，是信号转导的抑制性结构域；而MH2区的作用又可抑制MH1区，与受体相互作用，可以磷酸化，可与其他Smads结合，与DNA结合蛋白协同活化因子或协同抑制因子结合，具有转录活化作用，所以主要是信号转导的功能性结构域［6］。MH1区和MH2区相互抑制，从而抑制了Smads异源寡聚体的形成，但并不抑制同源寡聚体的形成，当MH2区的C端SSXS基序被磷酸化后，可除去MH1的抑制作用。第2类是通用调节型Smads,也具有MH1、MH2和连接区，但缺乏SSXS基序，不能被磷酸化，也不能结合TGFβ或BMP受体，但可稳定Smads低聚物的结构，使Smads复合物具有有效的转录活性［7］。目前Smad4被认为是通用调节分子，因为它几乎能与所有活化的受体调节型Smads蛋白结合，并形成低聚体复合