TGF-β1-Smads 信号通路及急性肺损伤纤维化探究进展.docVIP

TGF-β1/Smads 信号通路及急性肺损伤纤维化探究进展 　急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome, ARDS）是继发于感染、休克等多种病理损伤的临床综合症，为重度的急性肺损伤(acute lung injury, ALI)。有研究报道在ARDS 的致死原因中难以控制的肺纤维化约占40%-70%[1]，而在参与肺损伤纤维化的细胞因子网络中，转化生长因子β1（TGF-β1）是最重要的细胞因子。Smads 则是细胞质内TGF-β1 的重要信号转导分子，目前对Smads 家族研究之所以成为热点,是因为其对阐明TGF-β1 与急性肺损伤纤维化的关系开辟了新的途径。故此，现本文就TGF-β1 及Smads 信号通路在急性肺损伤纤维化中作用的研究进展作一综述。 1 TGF-β1－Smads 信号通路概况 1.1 TGF-β亚型：TGF-β1 最早是由Delaro 和Todaro 于1978 年在研究病毒转化细胞过程中发现的，哺乳动物体内主要有3 种亚型，即 TGF-β1、2 和3 。TGF-β不同亚型在创伤愈合中的作用不同。如TGF- β1、2 有助于瘢痕组织形成，TGF-β3 具有抗瘢痕作用。 2.2 TGF-β的激活： TGF-β分泌后必须经过激活才能发挥效应，即 TGF 前体分子LTGF 必须激活为成熟的TGF-β形式才能与受体结合，然后激活信号转导通路。与大多数其他激素不同，成熟的TGF-β在分泌后仍然保持与它的前肽共价结合，成熟的TGF-β的这种复合物形式不能被信号受体识别，因此被称为TGF-β前肽。潜在相关肽(LAP) 与潜在TGF-β连接蛋白(LTBP)经二硫键共价结合，LTBP 有利于TGF- β／LAP 复合物的分泌、储存和激活。TGF-β的激活需要从蛋白氨基端去掉与LTBP 连接的羧基端前区，当LTGF 被蛋白裂解移至细胞外， TGF-β被激活。这是一个复杂的过程，涉及LTGF 构象改变。若机体受到炎症或损伤因素如内毒素[2]、纤溶酶、基质金属蛋白酶（MMP）、活性氧等刺激后TGF-β可被激活[3]。 另一个TGF-β激活剂是血小板反应蛋白（TSP-1），它具有调节细胞间的黏附、促进血管发生和基质再建的作用。TSP-1 在体外可以通过改变LAP 构象激活潜在的TGF-β，激活TGF-β的整合蛋白αV β6，后者正常时仅在上皮细胞少量表达，在感染或损伤时诱导表达。通过基因敲除动物的研究证实，整合蛋白αVβ6 诱导TGF-β的激活。整合蛋白αVβ6 -/- 动物可以抵抗大剂量博莱霉素诱导的肺损伤和纤维化[4]。 1.3 TGF-β受体：TGF-β受体(TGFR)有5 种不同类型(Ⅰ-Ⅴ型)，其中I 型、Ⅱ型是跨膜丝／苏氨酸激酶受体，其胞质区段有丝-苏氨酸激酶活性，与受体后细胞内通讯有关。如I 型受体胞内区外侧一段富含丝／苏氨酸残基称GS 区，是受Ⅱ型受体磷酸化激活的部位。而I 型、Ⅱ型受体细胞外区则富含半胱氨酸残基。Ⅲ型受体，亦称为β聚糖，是一个锚着蛋白多糖，无信号转导结构但可提高TGF-β对Ⅱ型受体的亲和力[5]。 1.4 TGF-β受体激活：TGF-β首先与相应的Ⅱ型受体识别结合而被磷酸化激活成为具有激酶的活性，再由活化的Ⅱ型受体募集I 型受体，并将I 型受体的GS 区磷酸化而将其激活，活化的I 型受体与下游底物相互作用，再将信号传递下去[6]。给予TGFβⅡ型受体的嵌合体能减轻整合蛋白αVβ6 对的TGF-β的激活，对博来霉素所致的肺损伤具有保护作用[7] 1.5 Smads 蛋白家族： Smads 家族蛋白在将TGF-β信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用，且不同的Smad 介导不同的TGF-β家族成员的信号转导。TGF-β作为配体形成的受体复合物，激活Smads 进入核内，共同激活或抑制它们调节的靶基因的转录。根据结构，Smad 蛋白分成R-Smad，Co－Smad 和I-Smad 3 个亚家族，至少包括9 种Smad 蛋白，用Smad l－9 表示，按功能分为3 类：即受体活化型或通路限制性Smad(R－Smads)、共同通路型Smad(Co－ Smad)和抑制性Smad(I－Smads)。R－Smads 能被I 型受体激活并与受体形成短暂复合物，它又分为两类，即由激活素TGF-β激活的 AR-Smads，包括smad 2、Smad 3：和由BMP 等激活的BR-Smads，包括Smad l、Smad 5、Smad 8 和Smad 9。Co－Smad 包括Smad4，是TGF- β家族各类信号传导过程中共同需要的介质。I－Smads 包括Smad 6 和Smad 7，可与激活的I 型受体结合，抑制或调节TGF-β家族的信号转导[8,9]。