Ⅰ型糖尿病对骨折愈合影响探究进展.docVIP

Ⅰ型糖尿病对骨折愈合影响探究进展 　 作者：徐明涛，王占朝，王大伟 【关键词】 糖尿病 　　Ⅰ型糖尿病指胰岛B细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏，引起以高血糖为特征的代谢紊乱，可造成人体多系统慢性损害。糖尿病患者骨质脆弱，比正常人群更易发生骨折，且骨折后愈合缓慢，甚至出现骨不愈合。了解糖尿病对骨折愈合的具体影响方式对临床有非常重要的意义。近年来，国内外学者利用大鼠制作Ⅰ型糖尿病动物模型，应用免疫组化、分子生物学、生物力学等手段对糖尿病动物模型的骨折愈合过程和机制进行了一些探索和研究，取得了一定的成果，现将目前的研究进展综述如下： 　　1 糖尿病对胶原的影响 　　骨组织是由细胞和细胞间质组成，其细胞间质又由基质和纤维组成，骨纤维大都属于胶原纤维，约占骨有机成分干重的90％。因此，胶原对于改善和维持骨的机械强度非常重要。胶原代谢紊乱会导致骨骼机械强度下降。Spanheimer等［１］证实：糖尿病鼠骨和关节软骨中，胶原的合成减少。并且糖尿病鼠血清可以抑制正常鼠软骨胶原的合成过程。 　　骨折愈合过程与骨痂的细胞外基质中胶原演变过程有密切的联系。最初，细胞合成的Ⅰ型和Ⅲ型胶原构成了细胞外基质，早期骨痂内的软骨细胞中同时有Ⅰ型胶原和Ⅱ型胶原的mRNA表达，但随着软骨细胞的分化，演变为以产生Ⅱ型胶原为主。随后，软骨区扩大，软骨细胞体积增大，进入软骨内化骨阶段，I型胶原的合成又开始占优势。关于糖尿病对结缔组织的影响，有作者认为：糖尿病动物结缔组织胶原(主要是I或Ⅱ型胶原)含量降低，其原因是胶原合成减少，或分解增加，或两种因素同时存在，也可能与胶原酶活性增强有关［2］。 　　有报道［3］，Ⅹ型胶原与软骨内化骨密切相关，因为它是肥大的软骨细胞合成的，它可能通过调节基质矿化和划分基质成分，促进软骨内成骨。Topping等［4］从糖尿病组和正常对照组骨折动物的骨痂中提取放射示踪蛋白以测量X型胶原的含量，结果发现X胶原在软骨内化骨整个过程中持续存在，正常组X型胶原在骨痂中的表达在14 d达到高峰，而糖尿病大鼠组X型胶原减少54％～70％，因此推论X型胶原合成减少可能对糖尿病骨折愈合能力下降有一定的影响。 　　Macey等［5］制备糖尿病大鼠的股骨闭合骨折模型，分正常组、胰岛素治疗组、非治疗组。与胰岛素治疗组相比较，在骨折的第4 d和11 d，未接受胰岛素治疗的糖尿病组动物中，骨痂内胶原的含量下降50～55％。另外，在骨折的第4 d，未接受胰岛素治疗的糖尿病组动物骨痂中总DNA含量(骨痂中细胞构成的标志) 下降40％，在骨折的第4 d和第11 d，骨痂内胶原-DNA比率(每个细胞网状胶原合成的指标) 下降15～50％。他们推测骨折修复早期的机械力量降低是由于胶原合成减少、细胞增殖或迁移受影响的结果。 　　Gooch等［6］在对糖尿病鼠骨折愈合过程中骨痂进行多项研究时发现：和正常对照组相比，骨痂生物机械力量减退；组织学显示为软骨细胞成熟延迟并且形态肥大；免疫细胞化学显示为Ⅱ、X型胶原mRNA暂时性的改变，而X型胶原mRNA表达减少；X型胶原免疫定位显示：肥大软骨细胞周围X型胶原表达减少。表明糖尿病鼠骨的生物学改变与胶原表达异常和软骨细胞成熟延迟有关。 　　总之，糖尿病可影响胶原的代谢，使胶原的合成减少，对于骨组织修复会产生负面影响，但其机理尚不清楚，还需要进一步的研究。 　　2 糖尿病对骨细胞及相关生长因子的影响 　　糖尿病可能通过对细胞和细胞因子的作用影响骨折愈合。Krakauer等［7］对糖尿病病人做过12 a前瞻性临床研究，结果表明糖尿病人群与正常人群相比骨形成明显下降。Macey等［5］在糖尿病鼠骨折愈合试验中发现骨痂中总DNA含量(骨痂中细胞构成的指标)降低40％，因此推测糖尿病可能通过降低胶原含量、抑制细胞增殖影响骨折愈合。Topping等［4］报道糖尿病大鼠成骨活动降低。Beam等［8］研究发现糖尿病大鼠骨痂中细胞增殖速度低于对照组，说明骨痂中细胞活动降低，糖尿病抑制骨折愈合过程中的细胞增殖。 　　Lu等［9］摘除动物骨髓进行实验，研究糖尿病对骨形成的影响机制。分糖尿病模型组和对照组，在骨髓切除术后0、2、4、6、10和16 d处死动物，组织学分析显示，在第4 d，这两组动物中未成熟的间充质组织量基本相同，第6 d，对照组出现大量新骨形成，但是糖尿病组则明显减少。在分子生物学水平表现为骨钙素和I型胶原表达减少。在检测转录因子(Cbfal／Runx2和Dlx5)时发现：在糖尿病组，Cbfal／Runx2和Dlx5表达明显减少。研究表明实验组能够产生足够的未分化间充质组织，但不能充分表达调节成骨细胞分化的转录基因Cbfal／Runx2和L１x5，从而导致骨形成减少。 　　血小板衍生生长因子(PDGF)［10，11］最初被认为是血小板脱颗粒过程中释放的一