一种新2型糖尿病易感基因：TCF7L2.docVIP

一种新2型糖尿病易感基因：TCF7L2 　【关键词】 TCF7L2； 2型糖尿病； 单核苷酸多态性 　　20世纪90年代，采用定位克隆策略发现了一些符合孟德尔遗传模式的糖尿病：如MODY（年轻人中的成人发病型糖尿病）。但2型糖尿病属于复杂的多基因遗传病，基因突变、环境因素、个体易感性这三者共同作用最终导致了疾病的发生,其中单个基因的突变只对疾病的发生起很小的作用。近年来，全基因组关联研究和数以万计的病例对照研究发现了许多对糖尿病的发生起作用的基因，如肝细胞核因子1β（TCF2）、WFS1(Wolfram)、锌转运子（SLC30A8）、干细胞表达同源盒（HHEX）、周期素依赖性蛋白激酶抑制因子2A/2B（CDKN2A/2B）、胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）。其中，TCF7L2是目前发现的在欧洲人群中作用最强的基因［1-2］。 　　1 TCF7L2基因的发现 　　早在1991年，Van等［3］就报道了TCF家族的原型，TCF7(TCF1)是一种淋巴样转录因子。而现在这个家族成员大都被认为是许多器官和组织发育的转录调节子。在TCF7(TCF1)的结构被搞清楚以后，Castrop等［4］就成功分离出了TCF7L1和TCF7L2的cDNA,并将其分别命名为TCF3和TCF4。因为TCF7L1,TCF7L2和TCF7的DNA序列表现出很大的相似性，于是Castrop等就提出它们很可能是TCF7高迁移率族(HMG)盒转录因子的亚单位。Duval［5］2000年与他的合作者们利用原位杂交免疫荧光技术描绘出了TCF7L2的基因图谱并将其定位于染色体10q25.3区域。 　　2003年deCODE公司研究组的遗传科学家们在冰岛人群中进行了2型糖尿病全基因组扫描家系连锁研究，他们对来自227个家庭的763名2型糖尿病患者的906个微卫星序列进行了检测，最终发现10号染色体微卫星DG10S1773上存在连锁信号（LOD=1.69）［6］。2006年3月Grant等［7］报道了使用定位克隆技术发现的2型糖尿病第2个易感基因TCF7L2，他们在进行基因解码研究时发现10号染色体长臂与2型糖尿病连锁，该区域内的基因TCF7L2第3个内含子中的多态性位点，包括DG10S478以及与之呈紧密连锁不平衡的单核苷酸多态性（SNP）位点rrs7903146与冰岛、英国及丹麦的2型糖尿病相关，其易感等位基因杂合子和纯合子携带者的风险性分别为非携带者的1.45倍和2.41倍。自从Grant等的研究结果发表以后，对不同地区不同人群的研究基本上都证实了TCF7L2与2型糖尿病的相关性［8-12］。其中位点rs7903146的基因变异型被认为是与2型糖尿病发病风险相关性最强的基因。 　　2 TCF7L2的多态性与2型糖尿病的关系 　　2006年Florez等［13］通过3年的前瞻性研究发现rrs7903146两个位点与糖尿病病情的进展有关，它们可以增加那些糖耐量减低患者患糖尿病的风险。Sale等［14］发现位点rs7903146和rs7901695与居住在美国的非洲人的糖尿病肾病有关。由于遗传背景的差异，rs7903146位点及r两个SNP的T等位基因在中国人群中频率远低于白种人，因此未显示出其对2型糖尿病易感性的影响。最近Chang等［15］在对台湾的汉族人群的研究显示：位于该基因3′末端的位点rs290487与2型糖尿病相关，其CT基因型的OR值为1.3（P=0.0063），CC基因型的OR值为1.51（P=0.0085）。而Ng等［16］对中国香港人群的研究显示：r点G等位基因增加2型糖尿病的风险（OR值为1.43），其人群特异危险度为42％。总的来说，从现已有的研究结果来看，TCF7L2基因变异所引起的2型糖尿病易感性增加效应远超过了其他一些已被证实的易感基因（如PPARγ及KCNJ11等）。 　　现在TCF7L2基因多态性与其他疾病的相关性研究也取得了一些进展。如HuertasVazqez等［17］发现TCF7L2基因的变异与脂质代谢紊乱有关,其中rs7903146和r以增加患家族性高脂血症和高三酰甘油血症的风险。最近Folsom等［18］和Slattery等［19］又报道TCF7L2基因的多态性与结直肠癌的发病有关。 　　3 Wnt信号传导通路与TCF7L2的功能 　　TCF7L2编码的蛋白为TCF4，属于含有高迁移率族(HMG)DNA结合域的转录因子家族。该蛋白在Wnt信号传导途径中起重要作用：当Wnt信号没有被激活时，β连接素（βcatenin）被糖原合酶激酶3（GSK3）磷酸化