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多囊卵巢综合征动物模型构建探究进展及评价 　【关键词】 多囊卵巢综合征 动物模型 雄激素 HCG 胰岛素抵抗 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期妇女常见的内分泌及代谢紊乱的疾病之一，临床主要表现为持续无排卵、高雄激素血症及高胰岛素血症或胰岛素抵抗;其病因病理机制复杂，涉及神经、内分泌、代谢系统及卵巢局部的多种调控因素。由于PCOS确切病因和病理机制尚不清楚，研究者们一直在探寻一种理想可靠的方法建立PCOS动物模型，以深入研究PCOS的发生、发展和治疗，以期为临床诊断和治疗提供参考。大鼠有较稳定的动情周期，是目前建立模型常用的动物种类。近年来，从不同的病理角度采用不同造模方法建立了接近PCOS某些病理特征的动物模型。现将目前各种不同PCOS大鼠模型综述如下。 　　1 雄激素造模法 　　1.1 丙酸睾丸酮模型 在研究多囊卵巢综合征发病机制过程中，多毛、痤疮等高雄激素表现是PCOS的主要表现，提示高雄激素血症是该疾病的基本内分泌改变，高雄激素水平是PCOS病因的可能性，故该方法造模的基本原理在于过高的雄激素干扰了卵泡的生长成熟,而出现不排卵。 　　Beloosesky等[1]给予日龄21天的Wistar雌性大鼠丙酸睾丸酮1mg/100g体重，皮下注射，持续35天，使未成年大鼠长期处于高雄激素的刺激下，至性成熟期。实验发现，卵巢组织学改变，即各种大小不等的囊性卵泡形成，以及间质细胞增生，无新鲜黄体生成也提示无排卵出现;在内分泌方面，发现血糖/胰岛素比值显著降低，相似于人PCOS的胰岛素抵抗。国内学者周丽蓉等[2，3]采用补肾阴药治疗高雄激素、高胰岛素型的多囊卵巢综合征(PCOS)，有6O%的促排卵效果;并采用9日龄SD雌性大鼠颈背部皮下注射丙酸睾丸酮1.25mg/只(0.05ml)，70日龄起连续阴道涂片11天,观察到阴道上皮持续角化，成功诱发出不完全排卵障碍，即雄激素致不孕大鼠(ASR)模型，该大鼠成年后表现为高雄激素、高胰岛素、低促性腺激素、无排卵和多囊卵巢等。 　　本模型的特点为卵巢重量明显减轻，光镜下见卵巢被膜无增厚，皮质占主要部分，卵巢中充满大小不等的滤泡，有的囊腔较大。部分滤泡内未见卵丘、卵母细胞，偶有黄体，极少妊娠。此模型无排卵，卵巢多囊性改变与人PCOS相似外，血清激素水平也符合人PCOS。 　　1.2 脱氢表雄酮(DHEA)模型 根据大部分PCOS患者在青春期出现症状，而且在青春期前就出现血脱氢表雄(DHEA)和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)升高的现象，推测DHEA升高可能是导致PCOS的一个主要原因。本实验机制，DHEA在卵泡膜细胞内促进睾酮的合成，使血睾酮水平升高 ，而高雄激素水平正是PCOS重要的诊断标准之一。 　　Anderson等[4，5]以DHEA皮下注射诱导SD雌性大鼠PCOS造模， 采用23日龄SD清洁雌性大鼠， 在21日龄断奶。 实验组皮下注射DHEA 6mg/100g体重/天+0.2mL注射用油剂， 连续注射20天， 建立DHEA诱导的大鼠PCOS模型。 实验表明， DHEA诱发卵巢卵泡发生闭锁及囊状扩张， 与PCOS患者卵巢病理改变相似， 但该模型与胰岛素抵抗的关系尚未清楚。 张晓薇等[6]在此基础上进行了葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素测定，即在注药第20天的晚上8时开始禁食， 次日上午8时按3g/kg的剂量灌服50%葡萄糖液， 灌糖后分别在0、30、60、120min鼠尾尖取血，测定血清胰岛素及血糖， 证明其存在着明显的高胰岛素血症。Henmi等[7]使用同样方法进行建模研究， 发现激素水平的变化接近多囊卵巢综合征患者， 包括睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、 雌二醇均显著高于对照组; 孕酮则低于对照组且有明显差异。 　　本模型特点表现为卵巢重量明显增加，且呈多囊性改变，闭锁卵泡直径显微测量明显增高，卵泡内卵母细胞或放射冠消失，颗粒细胞层数减少，大部分未见黄体形成。激素水平的变化接近多囊卵巢综合征患者，包括睾酮、雌二醇均显著高于对照组;孕酮与对照组无显著差异。但血卵泡刺激素、黄体生成素、泌乳素与对照组比较无显著性差异。 　　综上所述，在囊性卵泡形成机制上，使用雄激素建模的学者认为，升高的睾酮、雄烯二酮及雌激素等性激素有可能是囊性卵泡形成的主要作用因素，而促性腺激素的作用则可能是次要的。朱辉等[8]认为，注射外源性雄激素虽可诱发卵巢多囊改变,但在形态、激素改变及对治疗的反应等许多方面都与人PCOS有很大差别。 　　2 雌激素造模法 　　常用的是戊酸雌二醇(EV)造模法。戊酸雌二醇是天然雌二醇的戊酸盐，具有雌激素的药理作用。该方法造模的基本原理，是根据高雌激素使垂体对下丘脑的GnRH的敏感性增加，LH水平上升，同时持续的雌激素刺激对垂体FSH有抑