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抗生素作用新靶点发掘策略 　 作者：谢练武 李翔 欧阳永长 姜淑梅 秦岭 【摘要】 抗生素的大量使用和滥用所造成的细菌广泛的耐药性迫使科研人员要加速寻找结构新颖的抗生素。抗生素作用靶点的发掘对药物发现非常重要，本文综述了近几年来国际上运用基因组学、基因芯片等现代生物信息学技术，利用细菌体内的各种酶反应与理化特性，发掘抗生素传统作用新靶点如脂肪酸合成酶、非传统作用新靶点如双信号转导调控系统、群体感应器等的研究进展，这对新抗生素的发现具有一定的指导意义。 【关键词】 抗生素； 新靶点； 耐药性； 基因组学 ABSTRACT Widespread bacterial drug resistance originated from massive uses and abuses of antibiotics drives drug discovery in a remarkable speed path. At the same time, finding functional target of antibiotics was extremely important to the drug evaluation. Novel targets can be found through modern biological information technology such as gene chip technique and genomics, along with bacterial enzymatic reactions in vivo and the physiological characteristics. In this paper, we summarized some novel antibiotic targets from traditional bacterial functionality and nontraditional domains in these last few years, including fatty acid synthases, two-component signal transduction systems and quorum-sensing systems. These new research progresses on novel targets will be a positive strength in novel antibiotic discovery. KEY WORDS Antibiotics; Novel target; Drug resistance; Genomics 1941年人类首次实现青霉素的工业生产，启动了抗生素应用的历史。随后30多年的研究先后发现了β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和多肽类、多烯类等几大类抗生素，并成功地应用于治疗各种病原微生物感染。科学界一度乐观地认为，持续不断地发现新抗生素药物将最终使人们彻底摆脱感染性疾病。然而，随后的40年，尽管药物研究的投入越来越大，却很少有新碳骨架化合物作为临床药物得以开发。近些年来，由于过度使用抗生素，特别是滥用抗生素，病原菌日益广泛的耐药性已成为药物治疗中越来越常见的问题［1～3］，人们迫切需要寻找新的抗生素药物。 为了克服细菌的耐药性，特别是多重耐药性问题，人们需要运用新的思路去发掘新的抗生素。20世纪90年代以来，随着基因组学、蛋白组学和生物信息学的迅猛发展，人们获得了丰富的基因信息与数据，阐明了上千个蛋白新靶点。一些影响细菌生长和致病的关键基因的发现以及以此为靶点的相应筛选模型的构建是发现抗耐药细菌的新抗生素的关键。本文综述了近年来科学家们发掘抗生素作用新靶点所采取的方法、主要靶点类型和有关作用机制。 1 运用基因组学来开发抗生素新靶点 基因组学是为了阐明各种生物基因组中碱基对的序列信息，破译相关的遗传与功能而形成的一门基础学科。目前，国际上已经完成了人类、多种细菌等微生物、多种昆虫、多种啮齿类动物的全基因组序列测定工作。从致病与非致病微生物的基因组序列与功能研究中发掘抗生素的新靶标，是生物信息学、病原微生物学和药物化学等多学科综合、交叉的研究领域，有关研究不仅开辟了药物研究的新领域，也将为微生物及其活性产物的利用开辟新的研究热点。目前运用基因组学开发抗生素新靶点的主要研究方法概括如下。 1.1 寻找细菌致病开放阅读框 为成功研发新药，人们不断运用各种手段来筛选抗菌药物作用靶点［4］，一般首先考虑以下三个筛选标准：①运用生物信息学寻找所有潜在药物靶细菌体内保守的开放阅读框(ORFs)；②发现一些只在原核细胞中出现，而不在真核细胞特别是高等真核细胞中出现的OR