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突触外GABAA受体药理学及构效关系探究 　【摘要】GABA(γ-氨基丁酸）是脊椎动物中枢神经系统中一种重要的抑制性神经递质,主要通过作用于GABAA,GABAB和GABAC三种亚型受体发挥生理效用。突触内GABAA受体介导抑制性突触后电流是GABAA受体介导抑制性作用的理论基础，而近来，科学家们描述的一种GABAA受体介导的新型抑制作用即持续性抑制。是由于低浓度的GABA激活突触外GABAA受体引起的生理效应。突触外GABAA受体由能将生物物理学性质稳定遗传给下一代的亚基组成，在药理和功能上也区别于突触内受体相似物。这篇综述将更加全面具体的阐述重组体的性质，天然突触外GABAA受体以及其相关试剂的研究。并深入从生理学和病理学方面探讨中枢神经系统中突触外GABAA受体在GABA能抑制电流过程中的重要作用。 【关键词】GABAA受体药理学功能 1引言 人们最初在小脑颗粒细胞发现，某些神经元中存在的一种依赖于突触外GABAA受体的信号。后来在其它部位如脑回，海马，大脑皮层，丘脑,纹状体，下丘脑，脊髓也发现了这种现象。GABA(γ-氨基丁酸）从突触间隙溢出会活化突触外或者突触前膜的GABAA受体，产生一种持续性的GABA电流，从而发挥与经典的突触后GABAA受体介导的阶段性缓慢但瞬时的相位性抑制不同的持久的持续性的抑制作用。这种抑制作用在人类中同样存在。它不像相位性抑制那样严格受突触传递的限制，其介导的抑制效应持续存在，因而，持续性抑制在控制神经元兴奋性方面被认为比相位性抑制发挥了更为重要的作用。 持续性抑制与一些特殊的受体亚基特别是ａ4，ａ6，δ亚基的表达有关，如齿状回颗粒细胞上δ亚基的表达、CA1和CA3锥体神经元上的ａ5亚基的表达。一般而言，含有δ亚基的受体均为突触外受体但并不是所有的突触外GABAA受体都含有δ亚基。突触外GABAA受体的主要组成部分是普遍存在的r亚基，r亚基能促使GABAA受体在突触上聚集。具有δ亚基的重组受体非常适合于引起紧张性抑制（例如由存在细胞外的低密度的GABA引起的脱敏反应）。δ亚基在受体药理学也具有支配作用，例如，突触外GABAA受体一般对苯二氮类镇静剂不敏感，但对GABAA受体“超级镇静剂”THIP极度敏感。 最近，已有人开始鉴定突触外受体，将其作为新的内源性以及临床相关因子包括某些神经甾体，乙醇，一些麻醉，催眠因子，镇痛药以及一些抗惊厥药物。另外，人们还开始阐明紧张性抑制的功能，例如动态调节神经元输出，神经传递的增益控制。另外，研究认为持续性抑制不仅参与了海马学习记忆等功能的调节，还参与了像癫痫、经前期焦虑失调等神经系统疾病的发病过程。 2包含在GABAA通道中δ亚基重组体的生物物理性 通过分子生物学和生物技术等手段分析配体门控通道特征，并推测其在神经系统中的功能特征。Macdonald和他的同事通过重组受体的方法测出重组ａβδ受体和ａβγ受体的特点，突触外和突触上受体的特点及特发全面性癫痫的δ亚基的突变的病理生理学功能。 哺乳动物大脑中GABAA受体主要ａβγ三种亚基，其典型结构是由各亚基以比例为2：2：1共同形成的五边形寡聚体，δ亚基可以替代γ亚基。ａβδ受体中各亚基的比例仍然不确定。两受体亚型之间的功能也不同。与ａ1βγ2受体相比，ａ1βδ，ａ4βδ和ａ6βδ受体具备微弱的宏观振幅，提高外向整流，慢脱敏，和缺少快速脱敏的特征。 在药理学上，ａβδ和ａβγ受体也是有区别的。ａβδ受体对苯二氮不敏感，与ａβγ受体相比，其可以通过锌，镧，神经甾体，乙醇等变构调节。丘脑突触外GABAA受体，包含巴比妥类和某些麻醉药类的作用靶点，如抗焦虑的安定药。另外，在ａβγ受体上，GABA疗效很高，但是在ａβδ受体上，GABA的疗效很低。暗示GABA是ａβδ受体的部分激动剂。改变ａβδ受体的GABA作用疗效一般通过变构调节剂带来。 GABAA受体的机能障碍在特发全面性癫痫的发生已被确认。刺激GABAA受体使其兴奋能一直癫痫的发生，而抑制GABAA受体则会诱发癫痫的发生。另外，GABAA受体亚基组成的变化也能诱发癫痫的发生。Dibbensetal等报道了两个δ亚基的变种是由易感基因造成并能够引起全身性癫痫伴高热惊厥加青少年肌阵挛性癫痫。而GABAA受体的α5、β3基因可能是儿童失神性癫痫的易感基因。在HEK293T细胞，重组的hａ1β2δ(E177A)和hａ1β2δ(R220H)受体呈现出减少降低电流的现象，尽管GABAEC50与天然的受体没有什么不同。在重组的hａ4β2δ(E177A)和hａ4β2δ(R220H)受体，GABAEC50与天然受体很相似，降低宏观电流可以通过降低单通道电流，控制通道开放的时间和减少膜表面受体的表达来实现。因此，ａβδ受体的丧失可能是由于突触外GABAA受体异