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粘附斑激酶信号转导及串话探究进展 　【关键词】 粘附斑激酶 ［关键词］ 粘附斑激酶; 信号转导; 串话 　　Progress in research on focal adhesion kinase signal transduction and crosstalk 　　粘附斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）是细胞质中的非受体酪氨酸蛋白激酶，分子量125 kD，缺乏跨膜区［1］，但包含SH2和SH3结合序列。它包含6个可以被磷酸化的酪氨酸，即Tyr397、Tyr407、Tyr576、Tyr577、Tyr861、Tyr925。氨基端Tyr397是主要的自主磷酸化部位，可与Src家族（Src、Yes、Fyn等）的SH2结构域结合；在激酶区的活化环内Tyr576和Tyr577是Src家族激酶磷酸化的主要部位［2］，其次是羧基端的Tyr861和Tyr925，Tyr861磷酸化可参与纤维原细胞中Ras信号通路［3］，Tyr925磷酸化可参与磷酸二酯酶alpha/ATX调控髓鞘形成过程［4］。 　　整合素、生长因子、机械刺激（牵拉）、高渗压等因素可激活FAK［5，6］，诱导Tyr397和Tyr577快速磷酸化。当整合素与细胞外基质成分结合时，其β亚基胞内结构域与FAK氨基端结合，羧基端FAK与粘附斑趋近，激酶结构域处于活化状态，短暂的FAK分子二聚作用导致Tyr397分子间磷酸化［7］，并且，Tyr861高度磷酸化，可能促进Tyr397磷酸化［8］，Tyr397自主磷酸化而产生Src家族激酶结合的高亲和力位点，形成FAKSrc信号转导复合物。Src羧基端的调节性酪氨酸被FAK的Tyr397取代，而被激活；活化的Src催化FAK其他酪氨酸尤其是Tyr576和Tyr577磷酸化位点，使FAK完全活化［2］。 　　FAK可以促进细胞迁移、生长、存活，在保护细胞防止高渗压中发挥重要作用；它可以抑制由H2O2、etposide、辐射等引起的细胞凋亡，减缓细胞退变与死亡的过程，其抗凋亡通路可能与其下游Cas、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl inositol3 kinase, PI3K）、细胞外信号调节激酶（extracellular signalregulated kinase, ERK）/丝裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase, MAPK）磷酸化有关［9］。但在组织入侵、转移过程中，FAK过度表达又与肿瘤发展直接相关［10］。因此，研究FAK的信号转导，有目的地调控其功能有着重要的临床应用价值。目前研究较多的下游信号转导通路有3条。 　　1 FAKMAPK通路 　　Ras是由一条多肽链组成的胞浆蛋白，由原癌基因ras编码而得名，具有鸟苷酸结合活性，介导生长因子依赖的细胞存活的信号转导通路。MAPK属于丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，在细胞周期调控中发挥重要作用，目前p38MAPK、p42MAPK、p44MAPK、p54MAPK被纯化。 　　FAKMAPK通路包括两方面：一是通过Crk激活RasMAPK途径［2］。FAKSrc复合后，磷酸化的Cas与吻蛋白（paxillin）结合，产生其他含SH2结构域蛋白如接头蛋白Crk（CT10regulated kinase）的结合部位，Crk的SH3区再与C3G结合。C3G是公认的Ras的鸟苷酸交换因子，即促进GDP由Ras脱落，使Ras转变成GTP结合状态而活化，最终通过Rho家族GTP酶调节细胞运动。二是通过Grb2激活RasMAPK途径。FAKSrc复合导致FAK的Tyr925磷酸化，为另一种接头蛋白Grb2提供结合位点。Grb2的SH3可与另外一种Ras的鸟苷酸交换因子SOS（son of senvenless）结合。 　　活化的Ras可进一步活化Raf蛋白，后者可激活MAPK系统。FAKRasERK通路在胶原依赖性造骨细胞分化中被激活［11］。机械压力激活p38MAPK，通过心肌细胞中整合素FAKSrcRas途径诱导心肌肥大［12］。 　　2 FAKPI3K通路 　　PI3K是由含有2个SH2区的p85调节亚单位和p110催化亚单位组成的异源二聚体，目前发现5种其调节亚单位异构体，即p85α、p85β、p55α、p55γ和p50α，它们的序列具有高度同源性［13］。FAK与PI3K结合是通过FAK的Tyr397直接与PI3K的p85亚基的SH2结构域连接而实现的［2］。在Ras的参与下，PI3K被激活，使特定磷脂酰肌醇肌醇环第3位磷酸化，调节磷脂酰肌醇的产生，后者激活下游信号蛋白，进而通过蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）成员AKT磷酸化一系列下游分子，发挥生物学效应。研究发现，在