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细胞粘附分子CD44及泌尿系肿瘤 　　　本文综述细胞粘附分子CD44的结构及生物学特性，及其与前列腺癌、膀胱癌、肾癌的生物学行为之间的关系。 　　1 CD44的结构及生物学特性[1，2] 　　细菌粘附分子CD44基因定位于人类第11号染色体短壁p14～13上，其cDNA长度大于50kb，由至少20个外子显子及其间的内含子组成。每个外显子长度从70到210bp不等，内含子长度从300到420bp不等。CD44外显子按其转录片段是否参与选择性拼接分为两种表型：组成型外显子和选择型拼接外显子（变异体外显子，V外显子）。仅含组成型外CD44称为标准型CD44（CD44s），它所编码的蛋白有4个功能区，即信号肽区、N-末端细胞外区、跨膜区、C-末端细胞内区。变异体外显子有十个，总长度仅1245bp，其间的内含子却长达23.6kb，在染色体DNA上跨越25bp左右。含有V外显子的CD44统称CD44v，其转录片段在CD44s第222个密码子的第1和第2个核苷酸之间插入不同大小的序列，最长可百叶窗1245bp，所编码的氨基酸序列的正好位于细胞膜外靠近胞膜的区域。V外显子之间既可以跳跃方式拼接，也可以连接方式拼接。目前已得到证实的CD44分子有10余种，有人建议用分子中所含V外显子序列号进行命名，例如CD443～10，CD44v4～7等。 　　细胞粘附分子CD44是一种跨膜糖蛋白，其存在一个高度保守的氨基酸末端，与透明质酸（HA）结合结构区域之间具有氨基酸序列的高度同源性，目前认为CD44是透明质酸受体，CD44的其它配体为层粘素、纤维连接素的肝素部分、Ⅰ型及Ⅳ型胶原。CD44具有GTP酶活性的鸟嘌呤核苷酸连接蛋白，提示CD44具有独特的信号传递通路，相同的序列表明CD44与ras同源。CD44作用方式被认为是同型间反应。CD44具有广泛的组织分布，某些CD44蛋白及RNA变异体选择性分布于上皮及肿瘤细胞，虽然这些变异体分子的功能及调节机制知之不多，但目前的研究表明CD44变异体表达与肿瘤的进展及转移相关。研究还表明，CD44介导细胞与细胞、细胞与胞外基质粘附作用，参与淋巴细胞再循环，影响淋巴细胞归巢，促进T细胞、B细胞和单核细胞发生同型间粘附作用，影响T细胞激活和增强NK细胞活性。 　　2 CD44与前列腺癌（PCa） 　　自从认识到CD44与肿瘤转移相关以来，PCa与CD44关系的报导逐渐增多。目前许多学者正在探讨PCa细胞及组织表达CD44与其生物学行为的关系。Dunning小鼠PCa细胞株Dunning-3327的亚细胞株CUB、G、AT1、AT2转移能力较差，而AT6.1、AT3.1、Mat-Lylu细胞株的转移能力较强。Gao[3]在实验中检测到前组细胞株CD44的表达2～4倍高于后组。而当CD44的cDNAs转移到强转移能力的细胞株后，其转移能力60%受到抑制。作者认为CD44是PCa转移抑制因子，CD44s下调表达与PCa的转移相关Miyake[4]的研究更进一步，他把CD44s转入极少表达CD44的细胞株Pc3K，以观察这种蛋白的下调表达是如何影响肿瘤细胞的生长及转移的。结果发现Pc3细胞表达CD44可加强Pc3细胞与HA的连接及向HA迁移的能力，并使Pc3细胞在体内及体外的生长减慢。转移后Pc3细胞静脉及腹腔注射后，其转移能力减弱。 　　不少的体内研究发现，PCa组织下调表达CD44，并与肿瘤的分级及转相关。Kallakury[5]用免疫组化检测到95%良性前列腺组织腺上皮细胞膜强表达CD44s蛋白，而Gleason记分3～6分的PCa组织40%表达；正确前列腺组织腺上皮95%及97%分别表达CD44v3及CD44v6，而PCa组织表达CD44v3及CD44v6蛋白分为7%及2%；PCaNDA双倍体病例中66%表达CD44s，而非整倍体病例中65%不表达或灶性弱表达。作者认为CD44的表达与肿瘤的分级相关，与肿瘤的非整倍相关。Magabhushan[6]检测到60%的原发PCa中度到强表达CD44v,而只有14%的转移PCa弱表达CD44，无中度到强表达病例，原发与转移pPCa中CD44表达有明显差异，并且发现CD44的表达与Gleason分级负相关。作者认为CD44的表达可作为PCa预后的指标；而癌转移的淋巴结中12/14例无表达CD44，肿瘤的转移与CD44的表达有显著差异。 　　有趣的是Zhang[7]检 测16例PCa组织。8/16表达CD44s,Gleason记分高的病例CD44表达数多于Gleason记分少的病例。虽然作者亦认为CD44的表达与Gleason记分相关，但PCa组织中CD44的表达是上调的。而Jung[8]通过检测正常前列腺组、BPH组、无转移PCa组及转移PCa组间CD44s、CD