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缺氧及肝癌多药耐药探究进展 　【关键词】 缺氧；肝癌；多药耐药 肿瘤细胞的多药耐药性(multiple drug resistance, MDR) 是指肿瘤细胞接触一种抗癌药物后,不仅对该药产生耐药性,对其他结构和作用机制不同的多种抗肿瘤药物也可产生交叉耐药性。肝癌是临床常见的对化疗不敏感的恶性肿瘤,研究已证实多药耐药是肝癌化疗无效或渐失效的主要原因。肝癌多药耐药产生存在多种机制，近年来，已有大量文献对肝癌细胞缺氧与肝癌MDR的发生机制、临床意义等方面展开了深入研究，本文就缺氧与肝癌多药耐药作一综述。 　　1 肝癌多药耐药产生机制 肝癌的MDR产生机制复杂，主要有以下几个方面：(1)P170糖蛋白( P-gP)P-gP由7号染色体上的多药耐药基因1 (Multidrug Resistance Genel，MDR1)编码的糖蛋白，它是一种相对分子量为170KD、具有能量依赖性“药泵”功能的跨膜糖蛋白，属于ABC转运蛋白超家族成员，其能将细胞内带阳性电荷的亲脂类化疗药物逆浓度泵至细胞外，使细胞内化疗药物达不到有效作用浓度而产生耐药性［1］。(2)多药耐药相关蛋白( MRP ) 1992年，从人小细胞肺癌耐药细胞株H69AR中克隆出MR基因，其编码的P190蛋白，即多药耐药相关蛋白(MRP)，属ABC跨膜转运蛋白超家族的成员，可介导蒽环类抗生素、长春生物碱、鬼臼乙叉甙等多种化疗药物自细胞内外排或改变药物在细胞内的分布而导致MDR［2］。已经发现，在对化疗不敏感的肝癌等多种恶性肿瘤患者体内及体外培养的多种不同组织来源的恶性肿瘤耐药细胞株中，MRP基因或P190蛋白的表达升高［3］。Akan等［4］证明N-乙酰半胱氨酸可以增加人类胚肾细胞(HEK293)及其转染全长MRP1的293MRP细胞，而DL-Buthionine(S ，R) -sulfoximine(BSO)可以降低其效应，由于N-乙酰半胱氨酸是一种谷胱甘肽前体，BSO可以抑制GSH的合成， 表明MRP1 耐药性的产生依赖于GSH。MRP1 能将带有负电荷的药物泵出细胞 ；也参与胞质囊泡的运输， 可引起细胞内药物再分布，使重要的攻击靶点(如核酶) 的药物减少,形成MDR［5］。(3)肺耐药蛋白(LRP) LRP是由位于16p13.1 .1 3 .2基因编码的产物，首先发现于MDR的肺癌细胞株中，是一种管状结构的人类的穹隆体蛋白。L RP主要从胞核转运一些 P .g P和 MRP不能介导的药物如顺铂、卡铂、烷化剂等到胞浆，改变细胞内的药物分布，使药物远离作用靶点，通过核靶点屏蔽机制产生耐药［6］。(4)调亡与抗调亡机制失衡 Bcl - 2家族是目前最受重视的调控细胞凋亡的基因家族。其家族可分为两大类：凋亡抑制基因如Bcl-2、Bcl-x l、Bc1． W等和凋亡诱导基因如 bax、 Bcl -XS、bad、bak等，这两类基因的相互作用可调节细胞的凋亡，其中编码与耐药有关的是Bel - 2。Markova研究发现应用MDR拮抗剂后出现Bcl-2 的低水平表达。Perkings［7］等也发现了在有MDR的类急性白血病细胞中 Bcl - 2的过度表达。Klhler等在对119例急性骨髓白血病的早期、后期治疗对比中发现Bcl - 2的绝对转录水平升高。 　　2 肝癌细胞缺氧及其分子反应 局部微环境缺氧在许多实体瘤中是常见现象。肿瘤组织中的氧状况取决于氧的供给、弥散及氧耗。缺氧主要是由于肿瘤生长迅速，氧的消耗及弥散距离增加；而肿瘤血管往往异常增生、管壁萎陷、血流淤滞、血供不足，因而使得肿瘤区域氧的供求失衡而相对缺氧。距毛细血管同样远近的肿瘤组织较正常组织中氧浓度低10～100倍，当肿瘤球体直径达到2009～3009m时其中心氧分压即下降到很低(缺氧)。而且肿瘤内部的缺氧程度是不均一的，通常地，以肿瘤的中央为轴心，缺氧的程度向外渐次减弱，亦即越靠近肿瘤中心缺氧时间越长、缺氧越为严重［8］。 肝癌细胞组织内缺氧尤为显著，肝细胞癌通常是由慢性肝损伤、肝硬化发展而来。肝脏的慢性损伤导致肝细胞性状的改变继而引起肝组织硬化，并破坏肝内正常的血供系统。肝血供系统的破坏进一步导致肝供血不足、肝组织内缺氧。而且，随着肿瘤细胞的高度增殖、数量增多、肿瘤体积增大，也引起肝癌组织内更严重的缺氧。机体为对抗这种缺氧的微环境，会发生了一系列适应性改变，肿瘤细胞的基因组／蛋白组发生变异，肝癌表现出某些新的生物学性状［9］。 肝癌细胞在缺氧情况下，发生一系列生化改变适应缺氧，包括无氧糖酵解的增强，保护性应激蛋白的表达提高等。后者包括一些细胞因子和生长因子，如促红细胞生成素(erythrop- oietin，EPO)、VEGF、糖酵解酶等;转录调控因子的改变有A