肿瘤坏死因子及脑缺血再灌注损伤.docVIP

肿瘤坏死因子及脑缺血再灌注损伤 　【摘要】 　　肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种具有广泛生物学功能的细胞因子,参与机体免疫应答和炎症反应。脑缺血再灌注后脑内TNF-α的表达增加,在再灌注损伤病理过程中TNF-α具有损伤与修复双重作用。其作用机制与致炎、促凝血机制、血脑屏障破坏、诱导缺血耐受及神经生长因子生成等有关。 【关键词】 肿瘤坏死因子（TNF-α） 脑缺血再灌注 　　Abstract: Tumor necrosis factor - α (TNF-α) is a cytokines with a wide range of biological functions, involved in immune response and inflammatory responses. Expression o f TNF-α increase in the brain after cerebral ischemia-reperfusion. In the pathological process of ischemia-reperfusion injury, the TNF-α has a dual role of both damage and repair. Its mechanism is relevant to proinflammatory, procoagulant mechanisms, blood- brain barrier damage, induction of ischemic tolerance and the generation of nerve growth factor. Research in the latest years on the TNF-α and cerebral ischemia-reperfusion injury is summarized as follows. 　　Key words:Tumor necrosis factor - α (TNF-α); cerebral ischemia-reperfusion 　　1 TNF-α在脑缺血再灌注损伤过程中的表达 　　许多研究表明,脑缺血再灌注后,脑内TNF-α的表达迅速增加。Liu［1］等于1994 年最先用Northern印迹方法观察到,缺血侧皮质神经元在缺血后1 h即有TNF-α mRNA 表达,3～12 h显著增加;双重印迹、免疫荧光染色显示, TNF-α来源于神经纤维,并通过轴索通路传递。有些学者［2］ 研究认为,细胞因子在脑缺血后迅速表达提示即早基因,比如c-fos、NF-κB 可能激发了细胞因子的调节转录过程；另一方面,脑细胞因子水平下降与内源性控制系统产生特殊细胞因子拮抗剂和(或) 其他可能的抗炎分子如转化生长因子2β有关。 　　2 TNF-α在脑缺血再灌注损伤中的作用机制 　　2.1 TNF-α增加血脑屏障的通透性 Cong［3］等发现TNF-α与再灌注中血脑屏障（BBB）通透性的改变密度有关。小鼠MCAO 1 h，再灌注2 h，可见神经元、星形细胞和室管膜细胞上有TNF-α表达,再灌注6 h，开始出现BBB破坏，12 h BBB破坏范围明显增大，24～48 h BBB破坏程度无明显变化。应用TNF-α抗体可明显减轻BBB破坏，说明TNF-α是导致再灌注中BBB通透性指标的重要炎性介质。 　　2.2 TNF-α能引起白细胞浸润，炎症因子聚集 TNF-α能增加血管内皮细胞的通透性,对中性、单核及淋巴细胞均有趋化活性,导致白细胞在局部的聚集、浸润;临床研究也发现,在脑缺血患者急性期，血浆中的TNF-α、IL-β、IL-6等炎性细胞因子亦有明显升高［4］。还有研究结果也显示［5］，在脑缺血再灌注早期半小时和1小时组的TNF-α、IL-1β同模型组相比有明显升高，IL-6的升高稍晚，但升高持续至24 h,这提示局灶性脑缺血再灌注后，炎性细胞因子在继发性脑损伤中起着非常重要的作用。 　　2.3 TNF-α诱导了细胞间黏附分子（ICAM-1）表达 相关分析发现［6］,TNF - α的表达与ICAM - 1 的表达呈正相关,时间上TNF - α的表达早于ICAM - 1 的表达,空间上二者一致,推测为TNF - α诱导了黏附分子的表达,高浓度的TNF-α在脑缺血中可能通过介导粘附分子（ ICAM）增多，引起血管炎性反应，使血液中TXA2 活性增加、血管舒张因子下降和ET增加而导致血管收缩，加重脑缺血。 　　2.4 TNF-α加速了细胞凋亡 有实验研究显示［7］：脑缺血及再灌注后存在明显的细胞凋亡，表明凋亡机制参与了缺血再灌注脑损伤，凋亡神经元主要分