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脂质及其毒性对胰腺细胞信号转导系统影响探究 　　PPARs作为一重要的细胞调节因子，是脂肪酸代谢转录途径的主要决定因子，下面是小编搜集整理的一篇探究脂质及其毒性对胰腺细胞信号转导系统的论文范文，供大家阅读借鉴。 　　脂毒性的发生主要与高水平的FFA相关。高水平的FFA短期内可以刺激胰岛素分泌,长期则再脂化异位沉积于非脂肪器官,致使周围组织对胰岛素的敏感性降低,肝脏糖异生增加,肌糖原生成降低,并使胰岛B细胞功能受损,最终导致胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗,从而对非脂肪组织产生损伤。本文就脂质及其毒性对胰腺细胞信号转导系统的影响研究新进展作一综述。 　　1、转录因子途径 　　FFA主要通过环磷酸腺苷(cAMP)反应元件调控因子阻遏物(CREM-17X及ICER-1)和甾醇调节因子结合蛋白-1c(SREBP-1c)来影响胰腺B细胞功能。 　　CREM是转录因子ATF/CREB家族中的一员,它控制着神经内分泌细胞多基因表达,也是治疗肥胖症、降低动物体脂沉积的关键。固醇调控元件结合蛋白(ste-rolregulatoryelementbindingproteins,SREBPs)是膜结合转录因子,属于转录调控因子bHLH(helix-loop-helix)家族。大量研究已证实:SREBPs是调控胆固醇、脂肪酸和三酰甘油及脂肪细胞分化过程的关键转录调控因子。在人和动物中,存在3种形式的SREBP同分异构体,即SREBP-1a,SREBP-1c和SREBP-2。 　　SREBP存在于内质网,主要功能是介导脂肪酸的合成,并可通过影响碳水化合物代谢、脂质生物合成、细胞生长及凋亡多个靶基因改变而导致胰岛B细胞功能障碍。SREBPs的组成结构包括480个氨基酸组成的N端、590个氨基酸组成的C端和中间的80个氨基酸的发夹结构,后者被亲水环状结构分割。其中,N端的功能是启动转录,C端则负责转录的调控。SREBP的调控主要发生在3个水平:SREBP前体蛋白裂解过程、转录及SREB的翻译后调控。SREBP-1a和SREBP-2的调控主要发生在前体裂解阶段,SREBP-1c的调控主要发生在转录水平。 　　SREBP对脂质合成的调控与SREBP裂解激活蛋白(SCAP)和胰岛素诱导基因产物(insulin-inducedgene,Insig)有关。 　　当细胞内脂质水平下降时,SREBP与SCAP结合,转入高尔基体,在1位蛋白酶作用下清除SREBP的C端,保留N端在细胞膜,剩余部分返回内质网被2位蛋白酶清除。当细胞内脂质过量时,SCAP/SREBP复合体不能形成,则SREBP介导的转录不能进行。另一方面,Insig可以与SCAP的转感结构域(SSD)结合,当脂质浓度升高,Insig与SCAP结合而阻断SCAP-SREBP复合体的形成,从而使脂质合成减少;相反,当脂质浓度降低则这种结合降低,而使SREBP有效地从内质网运输到高尔基体实现活化,从而促进脂质的合成。 　　SREBP-1c是胰腺重要的转录调控因子,直接激活脂肪酸、三酰甘油合成和代谢的30多个基因,同时SREBP-1c也是合成这些分子所必需的NADPH的协同因子。因此,SREBP-1c被称为“脂毒性的门卫”,能调控脂肪酸和三酰甘油合成的多种基因,如脂肪酸合成酶(FAS)。胰岛素能上调SREBP-1c的mRNA表达和脂肪酸合成基因的表达,同时反应产物丙二酰CoA能抑制CPT1和线粒体FA氧化。SREBP-1c对三酰甘油和脂肪酸的调节具有靶向性,通过基因工程小鼠模型建立可以发现,SREBP-1c缺乏的脂肪组织不能有效储存三酰甘油,从而使脂肪酸增加并储存在周围组织,最终导致显性脂毒性和代谢综合征。不过,SREBP-1c是促进还是抑制生脂基因的表达,目前还存有争议。有研究发现,过度表达的SREBP-1c引起胰腺细胞内脂滴大量沉积,并使葡萄糖刺激的胰岛B细胞胰岛素分泌(GSIS)受损,而这一表现可能是通过FFA引发的内质网受损和内质网应激产生的。 　　2、过氧化物酶增殖物活化受体(PPARs)系统 　　研究显示,PPARs作为一重要的细胞调节因子,是脂肪酸代谢转录途径的主要决定因子。PPARs属于配体介导的激素核内受体家族,由PPARalpha;、delta;(beta;)、gamma;组成。alpha;受体主要分布在肝脏、心脏、肾脏和褐色脂肪组织,与脂代谢有关;delta;受体在各种组织均有丰富的表达,可能与细胞的基础脂质代谢有关,也可能协助PPARalpha;、PPARgamma;的作用;gamma;受体主要在脂肪组织和大肠中表达,具有多种生物效应,在脂肪细胞分化、糖脂代谢、炎性反应中起重要作用。PPARs由保守的结构区组成功能结构区,与其配体形成复合物后,PPARs在DNA结合区发生变构,通过与视黄酸类受体al