药物动力学参数估计非线性加权最小一乘法.docVIP

药物动力学参数估计非线性加权最小一乘法 　 作者：李进文 孙燕 陈朝辉 曾平 【摘要】 　　提出了药物动力学(PK)参数估计的非线性加权最小一乘法(ML1)。目标函数意义为使加权绝对残差和或相对平均绝对误差(AARE)趋于最小。采用的遗传算法(GA)对目标函数性质几无要求，易得全局优化参数估计值，且稳健性好。应用GA作PK模型参数估计，效果较佳。 【关键词】 药物动力学　参数估计 稳健性 权重 遗传算法 　　在目前的文献［1～4］中，药物动力学(PK)模型拟合时的目标函数Q一般为：minQ=ΣWiε2i (i=1,2,3,…,n)(1) 式(1)中，Q为残差或加权残差平方和；Wi为权重(一般为1，1／Ci或1／C2i等)；εi为残差即药物浓度测定值与相应PK模型(参数为θj,j=1,2,3,…,p,p为独立参数个数)计算值或预测值之差，εi独立同分布，εi的期望即均值为零，各点的εi方差相等或近似相等均为σ2(此时不需加权或可认为需加权，只是Wi均为1)或不相等分别为σ2i(此时需加权处理)；n为样本含量即药(C)时(t)数据对个数。根据非线性最小二乘法(LS)及最优化原理，使Q趋于最小值，则得到欲求PK参数θ的LS估计值。 一般地，Ct曲线高低浓度相差较大，可相差数倍、数十倍乃至数百倍、在绝大多数情况下，各εi方差σ2i不相等或差异较大，故PK模型拟合时必需作加权处理，否则，低浓度数据的作用将会被忽视，常会出现低浓度处的拟合结果失真，拟合曲线与观察点有较大差距。作加权处理后，不但可在一定程度上解决上述问题，而且增强了LS估计的稳健性［5］。这是PK模型参数辨识的一个显著特点。在估算PK参数时，如何选择Wi，在实践和理论上都是一个重要问题，但目前尚无统一的办法加以解决。只能按数据的实际情况，以及在不同权重下拟合后，考察并比较各自的一些统计学指标，择优选取。 作者认为，以式(1)为目标函数，由于其固有的缺陷，无法统一Wi。因此，我们所用的目标函数(见式2)，意义明确，权重统一，而且用基于Matlab的遗传算法(GA)［6，7］作参数估计，对目标函数的性质几无要求，稳健性更强，易得全局优化的参数估计值，从而解决了式(2)的计算问题。 　　1 原理与方法 定义目标函数J为： J(θj，t)=Σ(Wi×|εi|)=Σ(1／Ci×|εi|)→min (i=1,2,3,…,n,n为观察点数)(2) 式(2)中，Wi及εi含义： ① Wi为权重，因不能得到“最优”权重，故只能寻求“较优”权重。原则是：对大的|εi|，应予小的权重；对小的|εi|，应予大的权重。若Wi=1，则式(2)为最小绝对残差和即最小一乘(L1)，该法未对|εi|加权，实际上把各|εi|的重要性同等看待，不尽合理；若Wi=|εi|，则式(2)为最小残差平方和即普通最小二乘(LS)，实际上是对大的|εi|，予大的权重，对小的|εi|，予小的权重，这显然更不合理。结合药物动力学及体内药物测定的特点，一般地，药物浓度高时，|εi|大；药物浓度低时，|εi|小。假定数据的误差|εi|与数据的大小Ci基本成比例变化，故取Wi=1／Ci较为合理。 ② εi为观测值与似合值之差即残差： εi=Ci-F(θj,t) (j=1,2,3,…,p,p为独立参数个数)(3) 式(3)中，Ci-t为药物实验观测值时间数据，F为一非线性函数即具有p个独立参数θj的已知PK模型的似合值或预测值，n为样本含量即药物(C)时间(t)实验观察点数。因Σεi→0，故每个εi取其绝对值。 从权重的角度理解式(2)，|εi|为误差(残差)εi的绝对值，对于大的误差，应给予小的权重；对于小的误差，应给予大的权重。这样|εi|的权重为1／Ci是恰当的。故式(2)可视为使加权绝对残差和趋于最小(加权最小一乘WL1)。F(θj,t)为一非线性函数，因而式(2)为非线性WL1。 从误差或预测精度角度理解式(2)，J为拟合值与观测值的相对误 差之和。J越小，则总相对误差越小。由于对ct数据而言，实验点数n已知，故平均相对误差亦越小，表明拟合效果较佳。因此，式(2)亦可理解为使用相对平均绝对误差(AARE)［8，9］趋于最小。 根据最优化原理，求得使J(θj,t)趋于最小值时的θj的估计值，即为欲求PK参数估计值。但对式(2)编程计算是困难的，应用基于Matlab的遗传算法(GA)可较易解决所面临的问题。 　 作者：李进文 孙燕 陈朝辉 曾平 【摘要】 　　提出了药物动力学(PK)参数估计的非线性加权最小一乘法(ML1)。目标函数意义为使加权绝对残差和或相对平均绝对误差(AARE)趋于最小。采用的遗传算法(GA)对目标函数性质几无要求，易得全局优化参数估计值，且稳健性好。应用GA作PK模型参