对丙型肝炎病毒的天然免疫应答-virologyeducation.pdfVIP

对丙型肝炎病毒的天然免疫应答 3rd ACHA 2014年5月10 日 李奎 田纳西大学微生物学，免疫学和生物化学系 HCV 研究简史 1970年代：认识到是输血后非甲非乙型肝炎的病原 1989年: 完成HCV分子克隆和测序 1990年：第一代抗-HCV抗体筛查试剂 1997年: 在黑猩猩体内建立HCV传染性克隆(基因型1a) 1999年：建立第一个HCV RNA复制子模型(基因型1b) 2003年：假病毒颗粒系统建立 2005年：在人肝癌细胞系Huh7中培养HCV (JFH-1株， 基因型2a) 丙型肝炎的治疗策略 聚乙二醇化的干扰素+ 利巴维林 + 特异性抗病毒制剂DAA (2011~) NS3/4A 蛋白酶抑制剂(2011) NS5B 聚合酶抑制剂(2013) 最终控制HCV感染须要HCV疫苗! 丙型肝炎病毒 ~9.6 kb 单股，正链RNA病毒，有包膜 7个主要基因型，数十个亚型 5’ 3’ C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B 编码1个约3000个氨基酸的多聚蛋白 IRES 5’ 顺式复制信号 3’ 顺式复制信号 丙型肝炎病毒的复制周期 受体结合 和内吞 转运及释放 融合及 脱壳 病毒颗粒包装 翻译和前体 蛋白加工 RNA复制 Lindenbach et al, Nature 436:933 对不起，我 要退休了！ HCV研究中的难点  缺乏小动物模型 黑猩猩: 不易得；费用高昂； 自限性感染率高于人类 移植人肝细胞的联合免疫缺陷小鼠(2001) 表达人CD81 和occludin的转基因小鼠(2013)  研究与HCV高度相关的替代病毒：GB病毒B  直到2005年才可在体外培养HCV HCV RNA 复制子模型(1999年~) 直到最近，只有JFH-1 株(基因型2a) 可有效产生传染性病毒颗粒；近来 可培养的新病毒株有：J6 (基因型2a); J8 (基因型2b); H77S TN (基因型1a) 只有人肝癌细胞系Huh7可有效复制传代HCV 与清除HCV感染相关的因素  单独体液免疫反应不足以清除HCV感染  机体在感染早期引发强有力的且持续的，针对多个病毒表位的CD8+ 和CD4+ T细胞反应对清除HCV至关重要  先天(固有)免疫反应抑制感染早期病毒复制，并指导机体发展后来