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论高同型半胱氨酸血症及出生缺陷 　　　论文关键词 出生缺陷；同型半胱氨酸；高同型半胱氨酸血症。 论文摘要 出生缺陷是指出生婴儿任何形态结构和功能的异常，是影响人口素质的一个重要因素，其中先天性心脏病的发病率占首位。出生缺陷与同型半胱氨酸代谢异常之间的关系越来越受到人们的重视。该文就同型半胱氨酸的代谢、高同型半胱氨酸血症的产生、同型半胱氨酸致出生缺陷的机理、高同型半胱氨酸血症的防治的研究进展作一综述。 　　近年来研究证明，高同型半胱氨酸血症是诱发胎儿血管疾病和出生缺陷(birth defects BD)的一个独立的危险因素,并认为同型半胱氨酸（homocysteine HCY）代谢异常在先天性心脏病(congenital heart defects,CHD)的发病机制中起着重要的作用[1]。 　　 　　1HCY的代谢 　　HCY来源于饮食中摄取的蛋氨酸，是在肝脏、肌肉及其它一些组织中由蛋氨酸脱甲基生成的一种含硫氨基酸，是蛋氨酸在机体几乎所有组织中的代谢中间产物，它为体内许多物质提供甲基。HCY在正常人体内主要是以蛋白质结合形式存在，游离的HCY很少。其具体的代谢过程如下： 　　1.1HCY再次甲基化生成甲硫氨酸，完成甲硫氨酸循环。在这一过程中，HCY在5-甲基四氢叶酸转移酶(又称甲硫氨酸合成酶MS) 及甲基钴胺素（维生素B12的活化形式）催化下,由5-甲基四氢叶酸提供甲基，这个反应可在多种组织中发生。5-甲基四氢叶酸来自叶酸代谢，由5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化5,10-亚甲基四氢叶酸生成5－甲基四氢叶酸,在这一过程中,MTHFR需要FDA（维生素B2的活化形式）作为辅酶。 　　另有部分HCY以甜菜碱做为甲基供体，在甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)的催化下进行再甲基反应生成甲硫氨酸。 　　1.2 转硫基：HCY可与丝氨酸缩合生成胱硫醚，此过程需要胱硫醚β合成酶(CBS)的催化及5-磷酸-吡哆醛（维生素B6的活化形式）做为辅酶。HCY与丝氨酸生成胱硫醚后，可在Y-胱硫醚酶的作用下代谢为半胱氨酸和a-酮丁酸，最终氧化分解产生硫酸根。 　　1.3 HCY可以直接释放到细胞外液。因此，HCY代谢受上述各种酶的活性及血清叶酸、维生素B6 、维生素Bl2 浓度的影响。 　　 　　2.高HCY血症产生的产生 　　2.1遗传因素 　　基因突变将导致HCY代谢途径中酶活性的降低，使HCY水平上升。 　　2.1.1CBS是HCY代谢中重要的限速酶。在CBS的变异中，人们研究最早和最深入的是C833T、G 919A，两个位点的变异均发生在第8外显子，当第8外显子833位上的C转换为T时，肽链的第287位的异亮氨酸转换为苏氨酸，第8外显子的919位上的G转换为A时，肽链的第307位的丝氨酸转换为甘氨酸，其中833位的突变影响了酶与PLP的结合力，临床表现为患者对VitB6治疗敏感，上述两种变异均造成了CBS的酶活性中心空间构象的改变，从而引起酶功能的降低，血中HCY浓度严重升高[2]。 　　2.1.2 MTHFR基因定位于染色体1P36.3上,cDNA全长2.2kb。正常的MTHFR活性对于防止HCY积聚有重要作用。近年来对MTHFR热敏感性多态性的研究很多，当第677位核苷酸C转换为T时，其编码的氨基酸由颉氨酸替代了丙氨酸，可使该酶耐热性及活性下降，从而导致HCY转变为蛋氨酸(甲硫氨酸)的过程出现障碍，造成血HCY浓度升高[3]。 　　2.1.3 甲硫氨酸合成酶基因（MS）定位于染色体1q43,已知的人类MS基因突变有十余种, A2756G位点变异可导致919位密码子D→G的缺失突变，使编码的天冬氨酸置换为甘氨酸。由于该密码子编码的氨基酸位于酶活性区域，因此推测该位点突变可能通过改变蛋白质的二级结构使MS活性减弱，从而发生高HCY血症，影响胚胎期心血管等多个器官、系统的发育[4]。 　　2．1．4 在叶酸代谢、甲硫氨酸利用、转甲基作用中，S-腺苷甲硫氨酸通过甘氨酸－甲基转移酶（GMNT）的催化将甲基转移给甘氨酸生成肌酸，而GMNT的活性也受5-甲基四氢叶酸的抑制。在这个过程中，GMNT是关键的调节蛋白，它的结构或功能异常可能引起HCY代谢异常，从而导致HCY血症。研究显示，GMNT1298C-T多态性会影响血浆HCY浓度[5]。 　　2.2 生理因素 　　血浆HCY水平与性别、年龄、种族、营养水平、饮食习惯等均有关。年龄越大血浆HCY水平越高。血浆HCY水平随年龄呈明显的线性增长趋势，到60-65岁左右，增长速度更快，平均每10年血浆HCY的水平增长10％ (1μmol/ L)。血浆HCY水平存在男女性别差异，绝经前妇女HCY水平低于男性，但妇女绝经后与男性无差别，可能与雌激素调节H