过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs及心血管重构.docVIP

过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs及心血管重构 　 作者：许闽广，叶凤，樊守艳，沈行良 【关键词】 过氧化物酶体增殖活化受体；炎症反应；心血管重构；综述文献 过氧化物质酶体增殖物激活型受体PPARs是细胞核因子，最初发现它们是调节与脂类和糖类代谢有关的基因［1］。最近，研究表明PPARs参与了心血管系统细胞生长、迁移、氧化应激和炎症反应的调节［2］。PPARγ选择性激动剂是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮或格列酮，例如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮。PPARs在氨基末端含有一个调节PPAR活性的结构，一个DNA结构域可与位于靶基因启动子的PPAR反应元件（PPAR response element， PPRE）结合，而在羧基端的配体结构域，决定了配体的特异性。PPARs在没有被激活时与辅阻遏物结合而失活。在被PPAR激动剂刺激后，PPARs与辅阻遏物分离而募集辅助激活物，包括PPAR结合蛋白和类固醇受体辅助激活物1并与类维甲酸X受体α形成异源二聚体。然后，异源二聚体与在靶基因上的PPARE结合来调节基因转录［3］。有关糖类和脂类代谢对心血管系统影响主要是动脉粥样硬化、抗炎和抗氧化，但现在发现除了对糖和脂的代谢外，PPAR可通过许多途径影响心血管系统的重构。本文主要讨论过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs对心血管重构的影响。 1 PPARα对血管的作用 PPARα存在于内皮细胞、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells， VSMCs）和单核/巨噬细胞内。PPARα配体（docosahexaenoic acid， DHA）在培养的血管平滑肌细胞中有通过P38丝裂原激活蛋白激酶介导促细胞凋亡的作用［4］。PPARα激动剂也可在内皮细胞中下调细胞因子诱导的基因，如血管细胞黏附分子1（VCAM1）和组织因子。因为PPARs可以对抗AngII的作用，所以有人在AngII灌胃大鼠中研究PPARα激动剂（DHA）的作用。在AngII灌胃大鼠血管中，DHA可减少AngII诱导的氧化应激，这点通过化学荧光显色测定NADPH氧化酶活性得到证明和炎症介质ICAM1表达。由AngII引起的血压升高也可被DHA降低。由AngII诱导的阻力血管小动脉的重构也可被PPARα激动剂取消。与此一致，DHA也可防止由AngII灌流引起的典型的内皮功能紊乱。同时也可减少NADPH氧化酶依赖的过氧化阴离子的形成。在某些动物模型如脱氧氢化考的松醋酸盐高血压大鼠模型（DOCA大鼠模型），PPARα激动剂不产生明显的血压下降，提示它们可能并不一定依赖于血压的降低［5］。 Goya等证明，PPARα激动剂fenofibrate可增加牛大动脉内皮细胞中内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的表达。有趣的是，这种作用并非通过影响eNOS基因启动子的活性，而是通过增加mRNA的稳定性来实现的［6］。 2 PPARγ对血管的作用 PPARγ不但存在于血管中，并且在内皮细胞、血管平滑肌细胞和单核/巨噬细胞内都有发现。PPARγ激动剂可抑制VSMCs的增殖和迁移，还可增强PPARγ在巨噬细胞上的表达，抑制诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）、基质金属蛋白酶9和scavenger受体A的表达。PPARγ的这些作用部分通过抑制转录因子激活蛋白1（AP1）、信号转导转录因子激活物和NFκB起作用。PPARγ在人动脉粥样斑块中表达已被证实［7］。 PPARγ激动剂（吡格列酮和罗格列酮）防止血压升高和防止由AngII诱导的血管结构、功能和分子的改变，是通过抑制细胞生长和炎症反应［8］。同时，PPARγ激动剂也可防止由AngII诱导的小阻力血管的重构和内皮功能紊乱。血管DNA的合成，细胞周期蛋白表达和AngII AT1受体、VCAM1的表达和血小板和内皮黏附分子和NFB激活，所有这些变化都可由AngII增强，而被吡格列酮和罗格列酮减弱。自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats, SHR）表现出的胰岛素抵抗与cd36基因的突变有关，cd36是负责编码脂肪酸的载体。cd36是PPARγ的靶位基因。目前推测，SHR大鼠血管中的PPARs表达减少可加重增殖、迁移、炎症和纤维化。事实上，PPARγ的突变与糖尿病、胰岛素抵抗和高血压有关，所有这些病变都伴随着血管病变［9］。然而，在血管中和来源于SHR大鼠的培养的血管平滑肌细胞中，PPARα表达的减少比PPARγ表达的增加明显，这可能是由于SHR大鼠cd36基因突变的活动减少的反馈作用。Calnek等［10］研究了PPARγ的激活改善内皮功能的机制，证明PPARγ配体，如15dPGJ2或环格列酮，可增加猪或人主动脉内皮细胞