1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物合成及抗惊厥作用.doc

1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物合成及抗惊厥作用 　［摘要］ ［目的］ 阐明1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的构效关系. ［方法］ 以肉桂酸乙酯为原料， 与水合肼环合反应得5-苯基-3-吡唑烷酮，再经缩合及还原得6种1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物，采用最大电惊厥法测定其抗惊厥活性. ［结果］ 所合成的化合物均有抗惊厥活性，其中苄基环上无取 代的1-苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强. ［结论］ 5-苯基-3-吡唑烷酮1位引入苄基可增强其 抗惊厥作用. ［关键词］ 吡唑类;抗惊厥药;合成 ABSTRACT:OBJECTIVE To quantitate the structure-activity relationship（SAR）of1-substituted benzyl-5-phenyl-3-pyrazolidone derivatives.METHODS Starting from ethyl cinnamate，ring-closing with hydrazine hydrate to gain5-phenyl-3-pyrazolidone derivatives，then condensation and reduction to gain1-substituted benzyl-5-phenyl-3-pyrazolidone derivatives.All the compounds were evaluated the anticonvulsant potency by maximal electroshock test.RESULTS All compounds had anticonvulsant activity in some extent，in which，non-substituted benzyl compound1-benzyl-5-phenyl-3-pyrazolidone（2a）was more active than other compounds.CONCLUSION Benzyl at the first position increases anticonvulsant activity of 5-phenyl-3-pyrazolidone compound. Key words:pyrazoles;anticonvnlsants;synthesis 凌仰之等 ［1］ 报道，3-吡唑烷酮类化合物可升高小鼠脑内GABA含量，并具有较强的抗惊厥作用.杜明慧等 ［2］ 合成了1-烷基-3-吡唑烷酮衍生物，并进行了抗惊厥作用构效关系研究，结果表明1-正癸基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强，ED 50 为39.8mg/kg.全哲山等 ［3］ 报道，5-取代-1-正丁基-3-吡唑烷酮类衍生物中，5-对氯苯基-1-正丁基-3-吡唑烷酮的抗惊厥作用最强，ED 50 为9.1mg/kg.为了研究1位酰基取代基对5-苯基-3-吡唑烷酮抗惊厥作用的影响，李福男等 ［4］ 合成了1-酰基取代-5-苯基-3-吡唑烷酮类衍生物，并进行了最大抗电惊厥实验，结果表明所合成化合物的抗惊厥作用较弱，提示在1位引入吸电子的酰基可降低抗惊厥活性，认为1位引入供电子的烃基可增强活性.本研究以5-苯基-3-吡唑烷酮为先导化合物，设计合成了6个1-取代苄基-3-吡唑烷酮类化合物，并进行了其抗惊厥活性药理实验. 1 材料与方法 1.1 仪器及试剂 熔点用毛细管法测定，温度计未经校正;红外光谱用FI-IR1730型红外分光光度计测定，KBr压片;氢谱用BRUKER AV-300型核磁共振仪测定，CCl 3 D为溶剂，TMS为内标物.所用试剂均为AR级或CP级. 　　1.2 合成方法 1.2.1 5-苯基-3-吡唑烷酮的合成（1） 向250mL圆底烧瓶中加入肉桂酸乙酯7.4g（50mmol），500g/L水合肼6.4g（0.1mol），正丁醇25mL，甲苯10mL，安装分水器，回流反应10h.减压蒸出溶剂，用硅胶柱层析分离，洗脱液为CH 2 Cl 2 -CH 3 OH（10∶1），得精品5.02g，收率为62%，熔点为103～104℃，IR（cm -1 ）:3435，1754，1 H-NMR（DMSO-D 6 ）:2.77（d，J=7.6Hz，2H， COCH 2 ），4.70（t，J=7.6Hz，1H，PhCH），7.06～7.56（m，5H，Ph-H）. 　 1.2.2 1-取代苄基-5-苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成（2a～2f） 通法为向50mL圆底烧瓶中加入5-苯基-3-吡唑烷酮0.32g（20mmol），甲醇8mL，取代苯甲醛20mL，于40℃条件下搅拌反应3h，冰水浴