CALHM1及阿尔茨海默病.doc

CALHM1及阿尔茨海默病 　 作者：孙素霞 李文军 邹飞 【关键词】 CALHM1；阿尔茨海默病；钙浓度 　　阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）作为老年性痴呆的主要类型，是老年人常见的中枢神经系统退行性疾病，临床表现为持续性、进行性的记忆、认知障碍。显著的病理特征是以β淀粉样蛋白（amyloidβ，Aβ）为核心成分的老年斑（senile plaques，SP）和以异常过度磷酸化的tau蛋白为核心成分的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）〔1，2〕。AD的病因复杂，涉及遗传、环境、代谢、病毒感染等多种因素，其中遗传因素是主要原因之一。目前已确定与AD相关的基因有4种，分别是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)基因、早老素1(presenilin 1，PS1)基因、早老素2(presenilin 2，PS2)基因和载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因。基于分子生物学及遗传学的研究表明，上述4种基因只能解释AD中50%与其相关，提示还有其他与AD相关的基因〔3，4〕。最近发现一种新的基因钙平衡调节基因1(calcium homeostasis modulator 1，CALHM1)，该基因可通过调控细胞内Ca2+浓度来调节Aβ的生成，从而促进AD的发生〔5〕。本文主要阐述CALHM1基因的特性及其与AD发生之间的关系。 　　1 CALHM1特性 DresesWerringloer等利用TissueInfo方法筛选到位于海马区、与AD发生相关的基因  FAM26C，并为其命名为CALHM1。CALHM1基因定位于10号染色体q24.33位点，编码一个开放阅读框架（open reading frame，ORF）、包含四个疏水区和两个N端糖基化（分别位于N74和N140位点）序列。CALHM1基因表达的糖基化蛋白主要表达于成人脑组织中，其他组织器官表达量非常低或未检出。免疫荧光检测结果显示CALHM1蛋白主要定位于内质网膜和细胞膜〔5〕。 　　CALHM1蛋白单体不能构成功能性的离子通道，但可在细胞内以非还原状态形成二聚体和三聚体，进而构成离子通道的孔径。CALHM1蛋白与N甲基D门冬氨酸（NmethyDaspatrate,NMDA）受体非常相似，通过比较他们的序列，发现二者都包含一个高度保守的、位于C端第二个疏水区的N72位点，该位点发生突变后，CALHM1蛋白形成的通道对Ca2+的通透性将会被抑制。在爪蟾卵母细胞中发现CALHM1蛋白形成的通道可渗透Na+，在中国仓鼠卵巢细胞（CHO）中发现，CALHM1蛋白形成一种构成性的Ca2+选择性阳离子通道，这些结果表明CALHM1是一种与其他Ca2+通道不同的、新型的Ca2+通道〔5〕。 　　2 CALHM1可调控胞质中Ca2+浓度 在结构上CALHM1与NMDA受体存在许多相似性，二者都包含三次跨膜区和一个回流环，这些结构可帮助他们形成离子通道的孔径。因为部分NMDA受体是一种膜蛋白，可介导Ca2+通过细胞膜，调节胞内Ca2+浓度，所以推测CALHM1也可能形成细胞质膜和内质网膜上的Ca2+通道，控制胞质中Ca2+的水平，Dreses Werringloer等研究的结果证明该假设存在〔5〕。过表达胞内CALHM1蛋白可促进胞外Ca2+流入胞内，通过使用相关通道工具药的研究结果显示，通过CALHM1的胞外Ca2+内流不能被已知的钙通道的阻断剂（如：Nifedipine，SNX482，DTL等）所阻断，但能被非特异性的钙通道阻断剂（Co2+，Ni2+）所阻断；证明CALHM1可在细胞膜上形成离子通道介导Ca2+内流，而且CALHM1所形成的离子通道有别于以前所知的电压门控钙离子通道（voltage gated Ca2+ channel，VGCC）和钙池调控钙离子进入（storeoperated Ca2+ entry，SOCE）〔5，6〕。 　　3 细胞内Ca2+浓度与AD发生之间的关系 早在1987年，就有研究认为细胞内Ca2+稳态失衡与AD发生之间存在一定关系〔7〕。随着研究的深入，多数学者认为细胞内Ca2+稳态失衡主要通过两个方面促进AD的发生，一方面Ca2+稳态失衡可影响与AD发生密切相关的Aβ的产生和代谢，另一方面Ca2+稳态失衡可影响tau蛋白的产生和代谢；反之，这些与AD发生相关的病理蛋白的过度积聚又可促进细胞内Ca2+稳态的进一步失衡，进而促进神经元功能的进一步紊乱和神经元的退行性疾病，诱导AD的发生。随后研究进一步证实了该假设，如PS1/PS2基因的突变可影响内质网中Ca2+的释放和胞外Ca2+通过钙池操纵性钙通道（