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COX2及人类常见恶性肿瘤发生关系 　 作者：刘亚辉 王广义 纪柏 郝恩源 谭毓铨 刘永利 【关键词】 环氧合酶2；肿瘤；恶性；病因学 环氧合酶（cyclooxygenase,COX）是前列腺素类物质生物合成的限速酶。目前它有两个亚型，即COX1（constitutive,构建型）和COX2（inducible,诱导型）。近年来国内外许多学者研究发现COX2在肿瘤的发生、发展及预后等方面起着重要作用。基于此发现，有学者将COX2抑制剂应用于抗肿瘤研究，取得了一定效果。本文通过复习COX2的生物学特性、总结国内外有关COX2诱导肿瘤发生的机制、COX2抑制剂在抑制肿瘤中的作用等方面的相关研究进展，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供一个新的靶向。 1 COX2的生物学特性 COX1和COX2基因在人体组织中均存在。正常情况下,COX1基因是构建性表达,COX2基因是诱导性表达。生理情况下，诱导产生的COX2 mRNA和蛋白质的量较少,其中，COX2 mRNA可以检测到,而COX2蛋白质却测不出,但它对维持人体正常生理功能起着重要的作用；而病理条件下COX2 mRNA和蛋白质表达水平增加，如在炎症、肿瘤形成时可以很容易检测到。人类COX2基因长约8.3 kb,含有10个外显子,9个内含子,位于1q25.2q25.3,它的促进子含有一个保守的TATA盒,转录起始点在翻译起始点上游的134位碱基,转录后形成4.5 kb mRNA,编码一个604个氨基酸的开放阅读框架,含有17个氨基酸残基。在SDSPAGE电泳上呈现两条带,分子量为72 000和74 000,前者与COX1相似,后者是因为含有4个寡糖,COX2蛋白质醣基化的原因不清,但它对该酶活性的表达是必要的〔1〕。COX2需要一个血红素基团维持其活性,血红素结合于374位点的组氨酸上,阿司匹林能将COX2的516位点上的丝氨酸乙酰化,导致COX2活性降低〔2〕。 实验证明,正常情况下,绝大部分组织细胞中COX2基因不表达,只有在细胞内外广泛的刺激物作用下,才发生诱导性表达,如上皮生长因子(EGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血清和白介素1β(IL1β),可刺激鼠和人的成纤维细胞COX2基因表达〔3〕。脂多糖、干扰素γ和IL1β亦可刺激鼠和人的巨噬细胞表达COX2基因。在体外培养的内皮细胞、平滑肌细胞、类风湿滑膜细胞、成骨细胞、肾小球系膜细胞等,在受刺激后均可诱导COX2基因表达。胃肠道上皮细胞在EGF和TGFα刺激下亦表达COX2,而糖皮质激素如地塞米松可抑制COX2的表达〔4〕,白细胞介素10亦可抑制COX2的表达。尽管大多数组织和器官中COX2是诱导性表达,但在培养的肺上皮细胞、表皮细胞和角化细胞中,COX2可构建性表达,且参与角质细胞的分化。不同刺激作用于各类细胞,诱导COX2 mRNA的表达过程是相似的。 2 COX2诱导肿瘤发生、发展的机制 2.1 COX2与人类常见恶性肿瘤 许多研究者在普通外科常见肿瘤标本中发现有COX2的表达,且与正常标本对照,它在肿瘤组织中表达明显升高,在有些属于癌前病变的腺瘤或增生性组织中,可见类似的现象。Michelle等〔5〕研究发现COX2 mRNA及其蛋白质在人甲状腺肿瘤组织内表达水平高于正常组织。尤其在甲状腺癌组织的表达水平明显高于良性肿瘤和正常组织。Efuji等〔6〕检测了23例胃腺癌标本,其中19例（83％）有COX2蛋白质表达,免疫组化染色均呈阳性。此外，Eberhart等〔7〕检测14例人结肠癌标本,发现12例（86％）COX2 mRNA水平明显上升,在结肠腺瘤中COX2 mRNA表达占43%(6/14)。Tucker等〔8〕进一步研究发现,胰腺癌组织中的COX2 mRNA水平比癌旁组织增高达60倍。Molina等〔9〕发现21例胰腺癌中均有COX2 mRNA扩增,其中67%的癌组织COX2免疫组化染色阳性。 2.2 COX2诱导肿瘤发生的机制 COX2从多个环节参与肿瘤形成,包括抑制癌细胞凋亡、促进肿瘤血管生成、抑制机体免疫功能及增加肿瘤侵袭转移力等，但具体机制目前仍不是很清楚，以下就研究较多的前两大机制进行概括性介绍。 2.2.1 抑制癌细胞凋亡、促进增殖 目前研究发现，COX2在促进肿瘤形成中的作用主要通过促进细胞增殖和抑制细胞凋亡实现的。有实验发现,COX2是bcl2上游调节者,并通过bcl2家族成员抑制肿瘤细胞凋亡。另外，COX2可通过其产物(前列腺素和血栓素)结合于相应受体(包括膜受体和核内受体)而发挥作用,从而抑制肿瘤细胞凋亡〔10〕。O′Mahony等〔11〕用大鼠COX2cDNA转染大鼠肠